Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA23
Mécanisme d'action
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée sur la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Le natalizumab se lie spécifiquement à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction de cette dernière avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), avec le ligand ostéopontine, ou avec un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la migration des leucocytes mononucléaires à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait consister à supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité intégrine α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Le natalizumab pourrait donc agir en supprimant l'activité inflammatoire dans la zone malade et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
Dans la SEP, les lésions semblent apparaître lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire à travers la BHE implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les récepteurs des cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cellules cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, laquelle diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines proinflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et à la migration transendothéliale des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'intégrine α4β1 et ses cellules cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
La CE50 du natalizumab se liant à l'intégrine α4β1 est estimée à 2,04 mg/l selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population. Il n'y avait pas de différence en termes de liaison à l'intégrine α4β1 entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines. La PD moyenne (saturation de l'alpha-4 sur les lymphocytes mononucléés) était similaire entre les schémas d'administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines (Q6W) et toutes les 4 semaines (Q4W), avec une différence au niveau du pourcentage moyen de saturation de l'alpha-4 allant de 9 % à 16 %.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique durant l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans (de 18 à 50 ans) et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et répartis dans des bras de traitement Tysabri 300 mg par voie iv (n= 627) ou placebo (n= 315) toutes les 4 semaines et ils recevaient jusqu'à 30 perfusions. Des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines et au moment des suspicions de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) étaient effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Dans le sous-groupe de patients pour lesquels un traitement d'une SEP récurrente-rémittente d'évolution agressive a été indiqué (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium), la fréquence annuelle des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n= 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n= 61) (p< 0,001). Le rapport de risque de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 %: 0,17; 0,76) p= 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'existe pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
Tysabri Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n= 5770), a montré une diminution significative (p< 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n= 3255) ou de l'acétate de glatiramère (n= 1384) à Tysabri par voie intraveineuse. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n= 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées, qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
Extension de l'intervalle posologique
Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n= 15 120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri par voie intraveineuse chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque= 0,06, IC à 95 %= 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
Des modèles et des simulations montrent que le risque d'activité de la SEP pourrait être plus élevé chez les patients qui sont passés à des intervalles posologiques prolongés après avoir reçu la posologie autorisée pendant 1 an ou plus, chez ceux dont les intervalles entre les doses sont de 7 semaines ou plus.
L'efficacité de Tysabri administré toutes les 6 semaines (Q6W) par rapport à l'administration Q4W autorisée n'a pas été formellement démontrée par une étude de non-infériorité.
Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l'efficacité de cette extension de l'intervalle posologique n'est disponible pour l'administration sous-cutanée.
Étude clinique REFINE (voie d'administration sous-cutanée, population prétraitée par le natalizumab [en perfusion intraveineuse] pendant au minimum 12 mois)
L'efficacité et la sécurité de Tysabri administré par voie sous-cutanée ont été évaluées au cours d'une étude de phase II (REFINE, 101MS206) randomisée, en aveugle et en groupes parallèles, visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité de plusieurs schémas thérapeutiques du natalizumab (300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, 300 mg par voie intraveineuse toutes les 12 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines, 150 mg par voie intraveineuse toutes les 12 semaines et 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines) chez des sujets adultes (n= 290) atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente sur une période de 60 semaines.
Le critère d'évaluation principal de cette étude était le nombre cumulé de lésions IRM actives uniques combinées (Combined Unique Active, CUA) (somme des nouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale et des lésions hyperintenses en T2, nouvelles ou ayant augmenté de volume, et qui n'étaient pas associées au Gd+ à l'examen pondéré en T1). Le nombre cumulé moyen de lésions CUA dans le groupe traité par 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines était faible (0,02) et comparable à celui du groupe traité par 300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (0,23). Le nombre moyen cumulé de lésions CUA dans les groupes traités toutes les 12 semaines était significativement plus élevé que celui dans les groupes traités toutes les 4 semaines, ce qui a entraîné l'arrêt prématuré de tous les groupes traités toutes les 12 semaines.
Étude clinique DELIVER (voie d'administration sous-cutanée, population naïve de natalizumab)
L'efficacité et la sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée chez des patients atteints de SEP et naïfs de natalizumab ont été évaluées au cours d'une étude de détermination de dose de phase I (DELIVER), randomisée et en ouvert. Douze patients atteints de SEP-RR et 14 patients atteints de SEP secondaire progressive ont été inclus dans les groupes recevant le traitement par voie sous-cutanée.
Un critère d'évaluation exploratoire de cette étude comprenait le nombre de nouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale, entre l'inclusion et la semaine 32. Aucun des patients traités par le natalizumab n'a présenté de lésions Gd+ après l'inclusion, quel que soit le stade de la maladie (SEP-RR ou SEP secondaire progressive), la voie d'administration attribuée ou la présence de lésions Gd+ à l'inclusion.
Dans la population globale de patients atteints de SEP-RR et de SEP secondaire progressive, au total 2 patients du groupe traité par 300 mg de natalizumab par voie sous-cutanée ont présenté des poussées, comparativement à 3 patients du groupe ayant reçu 300 mg de natalizumab par voie intraveineuse. La petite taille de la population ainsi que la variabilité inter- et intra-patients a empêché de faire des comparaisons pertinentes des données d'efficacité entre les groupes.
Pédiatrie
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 %: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95 %: 0,094; 0,128).