Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique du natalizumab après administration sous-cutanée a été évaluée au cours de 2 études (DELIVER, REFINE). L'étude DELIVER (101MS102) était une étude de détermination de dose, randomisée et en ouvert, visant à évaluer la pharmacocinétique du natalizumab administré par voie sous-cutanée et intramusculaire chez des patients atteints de sclérose en plaques (n= 76) (voir «Efficacité clinique» pour la description de l'étude REFINE [101MS206]). Après administration sous-cutanée de 300 mg de natalizumab, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de natalizumab a été atteinte avec un retard de 5,8 jours (intervalle de 2 à 7,9 jours); la cinétique du natalizumab a ensuite correspondu à celle observée lors de l'administration intraveineuse. La Cmax moyenne chez les sujets atteints de SEP-RR était de 35,44 µg/ml (intervalle de 22,0 à 47,8 µg/ml), soit 33 % de la concentration maximale atteinte après administration intraveineuse.
L'administration sous-cutanée de doses multiples de 300 mg toutes les 4 semaines a conduit à une Cmin comparable à celle atteinte après l'administration intraveineuse de 300 mg toutes les 4 semaines. Lors de l'administration aussi bien intraveineuse que sous-cutanée de natalizumab toutes les 4 semaines, les valeurs de Cmin ont conduit à des liaisons à l'intégrine α4β1 comparables.
La biodisponibilité du natalizumab après administration sous-cutanée était estimée à 84 %, comme l'a montré l'analyse pharmacocinétique de population actualisée. L'absorption dans la circulation systémique depuis le site d'injection est une absorption de premier ordre avec un retard estimé par le modèle de 3 heures. Aucune covariable n'a été identifiée pour l'absorption. Des paramètres PK d'élimination (Cl, Vss et t½) identiques et les mêmes groupes de covariables que ceux décrits dans l'analyse pharmacocinétique de population actualisée ont été retrouvés pour les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.
Distribution
Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,96 l (5,59–6,38 l; intervalle de confiance à 95 %).
Métabolisme
Voir «Absorption».
Élimination
Une analyse (administration intraveineuse) de la pharmacocinétique de population comprend 12 études portant sur 1781 individus ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,1 ml/h (5,75-6,33 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. La demi-vie médiane estimée était de 28,2 jours. L'analyse de population avec 1781 patients a examiné les effets de covariables sélectionnées, telles que le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation, sur les propriétés pharmacocinétiques. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de ±43 % du poids a conduit à une variation d'uniquement -33 % à 30 % de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,45 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (voir «Effets indésirables»).
Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80 %. Cette valeur était par contre d'environ 40 % dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues. Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu (voir aussi «Mises en garde et précautions», LEMP et IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)).
Cinétique pour certains groupes de patients
Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab administré par voie sous-cutanée n'ont pas été étudiés chez les patients pédiatriques atteints de SEP.
Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.