Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
En raison de l'activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des lymphocytes sous forme d'une augmentation des globules blancs et d'une hypersplénie a été observée dans la plupart des études in vivo. Ces modifications étaient réversibles et n'ont pas semblé provoquer d'effets toxiques.
Carcinogénicité
Dans les études conduites chez la souris, l'administration de natalizumab n'a pas provoqué de croissance ni d'apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.
Le natalizumab n'a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d'Ames ou dans les tests d'aberrations chromosomiques de cellules humaines. Par ailleurs, le natalizumab n'a présenté aucun effet lors d'essais in vitro relatifs à la prolifération ou à la cytotoxicité de lignées tumorales intégrine α4-positives.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude utilisant des doses plus élevées que chez l'être humain, une réduction de la fertilité des cobayes femelles a été observée; le natalizumab n'a pas altéré la fertilité masculine. On considère comme peu probable que le natalizumab, administré à des doses inférieures à la dose maximale recommandée, altère la fertilité de l'être humain.
L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études: 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveaunés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans les autres études. Une étude chez la femelle cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une hypersplénie ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant on n'a pas observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces altérations observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après la clairance du natalizumab.
Chez le singe cynomolgus traité par le natalizumab jusqu'à la parturition, de faibles taux de natalizumab ont été observés dans le lait maternel de certains animaux.