Effets indésirables

Le profil de sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée était largement conforme au profil de sécurité connu du natalizumab administré par voie intraveineuse, à l'exception de l'effet indésirable «douleur au site d'injection». La fréquence globale de la «douleur au site d'injection» était de 4 % (3/71) chez les patients de l'étude ayant reçu 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique et «Pharmacocinétique»).
Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par le natalizumab (perfusion intraveineuse) pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients sous natalizumab (placebo: 4,8 %). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5 % des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6 %).
Les effets indésirables observés avec la plus grande incidence dans les études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de SEP traités par l'administration intraveineuse de natalizumab à la posologie recommandée, ont été des vertiges, des nausées, une urticaire et une rigidité en rapport avec les perfusions.
Les effets indésirables associés au médicament, rapportés lors de l'administration intraveineuse de natalizumab, avec une incidence supérieure de 0,5 % par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous.
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
Infections et infestations
Très fréquents: Infections urinaires, rhinopharyngite.
Occasionnels: Infections opportunistes, LEMP, herpès (encéphalite/méningite à virus herpès simplex ou à virus varicelle-zona).
Affections du système immunitaire
Fréquents: Urticaire.
Occasionnels: Réaction anaphylactique/anaphylactoïde pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées, vertiges.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées.
Fréquents: Vomissements.
Affections hépatobiliaires
Cas isolés: Hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Fatigue.
Fréquents: Rigidité, fièvre.
Réactions liées à la perfusion
Très fréquents: Réactions liées à la perfusion (23,1 %; placebo: 18,7 %) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réactions d'hypersensibilité
Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement dans l'heure suivant la fin des injections sous-cutanées.
Lors de l'administration sous-cutanée du natalizumab, aucune réaction d'hypersensibilité grave n'a été observée, mais les données sont limitées (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique et «Pharmacocinétique»).
Immunogénicité
Fréquents: Anticorps anti-natalizumab chez 10 % des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6 % des patients qui ont reçu du natalizumab per voie intraveineuse. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush.
Au cours de l'étude DELIVER de 32 semaines, menée chez des patients atteints de SEP n'ayant jamais été exposés au natalizumab, des anticorps anti-natalizumab persistants se sont développés chez 1 patient (4 %) parmi les 26 patients ayant reçu le natalizumab par voie sous-cutanée. Des anticorps n'ont été détectés qu'à une seule reprise chez 5 autres patients (19 %). Au cours de l'étude REFINE de 60 semaines, menée chez des patients atteints de SEP, aucun patient (136 patients) passé de l'administration intraveineuse de natalizumab à l'administration sous-cutanée n'a présenté d'anticorps neutralisants anti-médicament détectables pendant l'étude (voir «Propriétés/Effets»).
Si, après environ 6 mois de traitement, des anticorps persistants sont suspectés (p.ex. du fait d'une diminution de l'efficacité ou d'une hypersensibilité), ceux-ci peuvent être mis en évidence et confirmés par un nouveau test réalisé 6 semaines après le premier test positif. Le traitement doit être interrompu chez les patients développant des anticorps persistants.
Infections
Dans le cadre d'études cliniques, des cas de LEMP ont été décrits chez des patients atteints de SEP traités par Tysabri. La LEMP a été associée à un handicap ou au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors d'études cliniques réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, le taux d'infections a été d'environ 1,5 par année-patient chez les patients traités par Tysabri ainsi que chez les patients des groupes sous placebo. Un cas de diarrhée à Cryptosporidium et des cas d'autres infections opportunistes, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés. Le type d'infections a été similaire chez les patients traités par Tysabri et chez les patients ayant reçu le placebo. La plupart des patients n'ont pas interrompu leur traitement par Tysabri pendant les infections et un traitement approprié a permis de guérir les infections.
Effets sur les examens de laboratoire
Dans le cadre d'études cliniques contrôlées, menées pendant 2 ans chez des patients atteints de SEP, le traitement par le natalizumab a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, de monocytes, d'éosinophiles, de basophiles et d'érythrocytes nucléés.
Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1 × 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Depuis la commercialisation, une éosinophilie (nombre d'éosinophiles > 1500/mm³) sans symptômes cliniques a été rapportée. Lorsque le traitement par Tysabri a été interrompu dans de tels cas, le nombre élevé d'éosinophiles s'est normalisé.
Depuis la commercialisation, des thrombocytopénies et des thrombopénies immunitaires (ITP) ont été rapportées. Elles ont été en partie réversibles lors de l'administration de stéroïdes.
Dans le cadre d'études observationnelles post-commercialisation, de rares cas d'anémie sévère et d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par Tysabri.
Infections
Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11 % des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97 % et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par le natalizumab, de graves cas d'encéphalite et de méningite consécutifs à une infection par le virus herpès-simplex ou par le virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie d'évolution fatale, ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Depuis la commercialisation, des cas de nécrose rétinienne aiguë (ARN) sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par le natalizumab. Dans certains cas, il s'agissait de patients présentant des infections herpétiques du système nerveux central (SNC) (p.ex. méningite et encéphalite herpétique). Des cas graves d'ARN, touchant l'un des yeux ou les deux, ont provoqué une cécité chez certains patients. Ces cas ont été traités par exemple par des antiviraux et parfois par une intervention chirurgicale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir rubrique «Efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapportés dans la population d'enfants et adolescents traités par le natalizumab depuis sa commercialisation.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.