Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal a été étudiée chez des patients adultes recevant une dose de 44 mg/m2 de daunorubicine et de 100 mg/m2 de cytarabine en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5. La pharmacocinétique de chaque substance active était basée sur les concentrations plasmatiques totales (c'est-à-dire substance active encapsulée et non encapsulée). Après la dose administrée le jour 5, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne (coefficient de variation [CV]) était de 26,0 µg/mL (32,7%) pour la daunorubicine et de 62,2 µg/mL (33,7%) pour la cytarabine. L'aire sous la courbe (ASC) moyenne (CV) pendant un intervalle posologique était de 637 µg.h/mL (38,4%) pour la daunorubicine et de 1900 µg.h/mL (44,3%) pour la cytarabine.
Lorsque la daunorubicine et la cytarabine sont administrées sous forme de composants de Vyxeos liposomal, les liposomes contrôlent leur distribution tissulaire et leur vitesse d'élimination; par conséquent, alors que les formulations non liposomales ont une clairance (CL), un volume de distribution (V) et une demi-vie terminale (t½) notablement différents, ces paramètres convergent avec Vyxeos liposomal.
Le coefficient d'accumulation était de 1,3 pour la daunorubicine et de 1,4 pour la cytarabine. Il n'a pas été mis en évidence de cinétique dépendante du temps ou d'écarts majeurs de la linéarité dans l'éventail de doses de (1,3 mg / 3 mg)/m2 à (59 mg / 134 mg)/m2 (0,03 à 1,3 fois la posologie recommandée autorisée).
Absorption
Non pertinent.
Distribution
Le volume de distribution (CV %) de la daunorubicine est de 6,6 L (36,8%) et celui de la cytarabine est de 7,1 L (49,2%). La liaison aux protéines plasmatiques n'a pas été étudiée.
Métabolisme
De même que la daunorubicine et la cytarabine non liposomales, après leur libération à partir des liposomes de Vyxeos liposomal, la daunorubicine et la cytarabine sont fortement métabolisées dans l'organisme. La daunorubicine est principalement catalysée par des aldo-céto réductases et carbonyl réductases hépatiques et non hépatiques pour former le métabolite actif daunorubicinol. La cytarabine est métabolisée par la cytidine désaminase pour former le métabolite inactif 1-β-D-arabinofuranosyluracile (AraU). Contrairement à la daunorubicine et la cytarabine non liposomales qui sont rapidement transformées en leurs métabolites respectifs, la daunorubicine et la cytarabine après l'administration de Vyxeos liposomal sont des bases libres encapsulées dans les liposomes. Les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps déterminées chez 13 à 26 patients ayant reçu Vyxeos liposomal 100 unités/m2 (équivalant à 44 mg/m2 de daunorubicine et 100 mg/m2 de cytarabine) les jours 1, 3 et 5 montrent que le rapport moyen des ASClast métabolite/molécule mère était de 1,79% pour le daunorubicinol et la daunorubicine et de 3,22% pour l'AraU et la cytarabine respectivement, ce qui est plus faible que les valeurs généralement rapportées pour les produits en formulation non liposomale, environ 40 à 60% pour le rapport daunorubicinol/daunorubicine et environ 80% pour le rapport AraU/cytarabine. Les pourcentages plus faibles des rapports métabolites/molécules mères après l'administration de Vyxeos liposomal indiquent que la plupart de la daunorubicine et de la cytarabine en circulation est piégée dans les liposomes de Vyxeos liposomal, où elles sont inaccessibles aux enzymes de dégradation de ces produits.
Élimination
Vyxeos liposomal a une demi-vie prolongée (CV%) de 31,5 heures (28,5%) pour la daunorubicine et de 40,4 heures (24,2%) pour la cytarabine, plus de 99 % de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulés dans les liposomes. La clairance (CV %) est de 0,16 L/h (53,3%) pour la daunorubicine et de 0,13 L/h (60,2%) pour la cytarabine.
L'élimination urinaire de daunorubicine et de daunorubicinol représente 9% de la dose de daunorubicine administrée et celle de cytarabine et d'AraU représente 71% de la dose de cytarabine administrée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres de clairance et de volume de la daunorubicine et de la cytarabine n'a été observé après ajustement de la dose en fonction de la surface corporelle (0,44 – 2,80 m2) par l'âge (1 à 81 ans), le sexe, l'ethnie, le poids corporel (9 – 156,5 kg), l'indice de masse corporelle (14,0 – 48,1) et la numération leucocytaire (0,2 – 110,9 x 109/l).
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine totales n'était pas modifiée chez les patients ayant une bilirubinémie ≤50 μmol/L. La pharmacocinétique chez les patients ayant une bilirubinémie > 50 μmol/L n'est pas connue.
Troubles de la fonction rénale
Une étude spécifique évaluant l'impact de l'insuffisance rénale modérée à sévère sur la pharmacocinétique de Vyxeos liposomal ainsi qu'une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données d'études cliniques de patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée n'ont pas montré de différence significative de la clairance de la daunorubicine ou de la cytarabine chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère, modérée ou sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale à l'inclusion. Les effets potentiels de l'insuffisance rénale terminale traitée par dialyse sur la pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal ne sont pas connus (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Population pédiatrique
Les expositions moyennes normalisées en fonction de la dose à la daunorubicine et à la cytarabine totales observées chez les patients pédiatriques après administration de 59 mg/135 mg/m2 étaient comparables à celles observées chez les patients adultes ayant reçu 44 mg/100 mg/m2.
Patients âgés
La pharmacocinétique de Vyxeos liposomal chez les patients âgés de plus de 85 ans n'a pas encore été évaluée. Aucune donnée n'est disponible.