Pharmacocinétique

Absorption
Solution pour perfusion
La concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'édaravone était atteinte à la fin de la perfusion (60 mg d'édaravone sur 60 min.) Une tendance à une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe (ASC) et de la Cmax de l'édaravone a été observée. L'édaravone ne s'accumule pas dans le plasma lors d'une administration de doses multiples.
Suspension buvable
Il a été montré que RADICAVA, suspension buvable présente, lors d'une administration à jeun par voie orale à une posologie de 105 mg, une ASC identique à celle de RADICAVA, solution pour perfusion (60 mg, administré par voie intraveineuse sur 60 minutes) et que la Cmax n'est pas inférieure à celle de RADICAVA, solution pour perfusion.
L'édaravone est rapidement absorbée, la concentration maximale est atteinte en un délai médian d'environ 0,5 heure (intervalle: 0,25−0,75 heure) lors d'une administration orale à jeun. Le taux d'absorption totale de l'édaravone s'élève à au moins 77% et la biodisponibilité orale absolue à environ 57% (à la suite de l'effet de premier passage) lors d'une comparaison entre 105 mg d'édaravone en suspension buvable et 60 mg d'édaravone en formulation intraveineuse. Administré une fois par jour à des sujets en bonne santé, RADICAVA, suspension buvable n'a pas montré d'accumulation et la Cmax comme l'ASC de l'édaravone étaient plus que proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique de 30 à 300 mg.
Une dose unique de 105 mg d'édaravone, administrée par voie orale ou au moyen d'une sonde de PEG, a montré chez les patients atteints de SLA une pharmacocinétique comparable à celle observée chez les sujets en bonne santé, et aucune différence n'était identifiable entre l'administration orale et l'administration par sonde de PEG. Une étude pharmacocinétique menée chez des adultes en bonne santé recevant l'édaravone en suspension buvable à une posologie de 105 mg a montré une pharmacocinétique comparable après une administration intragastrique via une sonde d'alimentation et après une administration par voie orale.
Effet de la prise de nourriture:
Après administration orale d'édaravone chez des sujets en bonne santé, la Cmax et l'ASC ont diminué respectivement de 82% et 61%, lorsque la prise avait lieu avec un repas riche en matières grasses (800-1000 calories, 50% de matières grasses), par rapport à l'administration à jeun. Après administration orale d'édaravone 4 heures après un repas riche en matières grasses, la Cmax et l'ASC avaient diminué de respectivement 44% et 24%. Après administration orale d'édaravone 2 heures après un repas pauvre en matières grasses (400-500 calories, 25% de matières grasses), la Cmax et l'ASC avaient diminué de respectivement 45% et 21%.
Après administration orale d'édaravone chez des sujets en bonne santé 1 heure avant ou 8 heures après un repas riche en matières grasses, 4 heures après un repas pauvre en matières grasses ou 2 heures après un complément alimentaire calorique (250 calories, par ex. une boisson protéinée), la Cmax et l'ASC n'étaient pas significativement plus basses (respectivement moins de 20% et 10% de variation de la Cmax et de l'ASC).
Distribution
L'édaravone se lie aux protéines sériques humaines (92%), principalement à l'albumine, indépendamment de la concentration dans l'intervalle de 0,1 à 50 μmol/l.
Métabolisme
L'édaravone est métabolisée en un sulfoconjugué et en un glucuronoconjugué qui ne sont pas actifs sur le plan pharmacologique. Plusieurs isoformes d'uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) (UGT1A1, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 et UGT2B17) participent à la glucuronoconjugaison de l'édaravone. Dans le plasma humain, l'édaravone est principalement détectée sous la forme du sulfoconjugué, que l'on présume formé à partir de sulfotransférases.
En raison du métabolisme de premier passage, RADICAVA, suspension buvable entraîne des expositions 1,3 et 1,7 fois plus élevées pour respectivement les métabolites sulfate et glucuronide par rapport à RADICAVA, solution pour perfusion.
Élimination
La demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'édaravone est d'environ 9 heures après une administration par voie intraveineuse ou orale. Les demi-vies des métabolites s'élèvent à 3-6 heures. La clairance totale de l'édaravone est estimée à 35,9 l/h après l'administration par voie intraveineuse. Dans des études menées chez des volontaires en bonne santé d'origine japonaise et caucasienne, l'édaravone a été principalement excrétée dans l'urine sous la forme de son glucuronoconjugué (60-80% de la dose en l'espace de 48 heures). Environ 6 à 8% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous la forme du sulfoconjugué, et seulement < 1% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme inchangée. Des études in vitro indiquent que le sulfoconjugué de l'édaravone est hydrolysé pour revenir à l'état d'édaravone, qui est ensuite convertie en glucuronoconjugué dans le rein humain puis excrétée par voie urinaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'édaravone a été examinée dans le cadre d'une étude menée auprès de 14 sujets présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique et dans le cadre d'une étude menée auprès de 6 sujets présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Dans ces deux études, seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites, après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg administrée pendant 60 minutes, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Les moyennes géométriques des moindres carrés (moyenne des LS) de la Cmax et de l'ASC du temps zéro à l'infini avec extrapolation de la phase terminale (ASC0-∞) après l'administration d'édaravone inchangée étaient supérieures de 1,20 et 1,07 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 1,24 et 1,14 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 1,20 et 1,19 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
Les moyennes géométriques des LS de la Cmax et de l'ASC0-∞ de sulfoconjugués inactifs étaient supérieures de 1,16 et 1,26 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 0,96 et 1,31 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 0,99 et 1,58 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
L'effet d'un trouble de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'édaravone est considéré si faible qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients (voir Posologie/Mode d'emploi − Patients présentant des troubles de la fonction hépatique).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'édaravone a été étudiée chez des sujets présentant un trouble léger à modéré de la fonction rénale.
Seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg chez des sujets présentant un DFGe de 30-89 ml/min/1,73m², par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Lors d'un trouble plus sévère de la fonction rénale, la moyenne t½ de l'édaravone inchangée montrait une tendance à la prolongation.
Après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg d'édaravone pendant 60 minutes chez des sujets présentant un trouble léger de la fonction rénale, un trouble modéré de la fonction rénale et une fonction rénale normale, la Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone inchangée étaient respectivement supérieures du facteur 1,15 et 1,20 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale (DFGe 60-89 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1,25 et 1,29 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30-59 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
La Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone du sulfoconjugué étaient respectivement supérieures du facteur 1,41 et 1,50 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1,41 et 1,97 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. L'augmentation de l'exposition au sulfoconjugué a été considérée comme faible et non cliniquement significative.
Il a été admis qu'un trouble léger à moyen de la fonction rénale n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'édaravone (voir Posologie/Utilisation chez certains groupes de patients – Patients présentant un trouble de la fonction rénale).
Patients âgés
Aucun effet lié à l'âge sur la pharmacocinétique de l'édaravone n'a été démontré (voir Posologie/Utilisation chez certains groupes de patients).
Patients de sexe masculin et féminin
Aucun effet du sexe sur la pharmacocinétique de l'édaravone n'a été démontré.
Appartenance ethnique
Aucune différence significative associée à l'appartenance ethnique n'a été démontrée pour la Cmax et l'ASC de l'édaravone entre les sujets d'origine japonaise et les sujets d'origine caucasienne.