Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité en cas d'administration répétée
Voie intraveineuse (solution pour perfusion)
Des études sur la toxicité en cas d'administration répétée en bolus intraveineux chez le rat et le chien sur une durée de 26 semaines maximum ont mis en évidence le SNC (sédation, hypoactivités) et le système hématopoïétique (anémie régénérative) comme organes cibles. Les résultats étaient transitoires ou réversibles après une période de régénération. L'exposition à l'édaravone chez les animaux des études de toxicité était de manière générale plus élevée par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu RADICAVA à la posologie/utilisation recommandée.
Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 2,8 pour l'ASC24h et par 32 pour la C0 chez le rat ainsi que par 66 pour l'ASC24h et par 277 pour la C0 chez le chien.
Une neurotoxicité a été observée après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n'a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l'édavarone que le singe, lors d'une administration intermittente d'édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d'administration chez l'homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l'étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l'édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d'administration qui se distingue de l'utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 12 pour l'ASC24h et par 0,6 pour la Css.
Voie orale (suspension buvable)
Des études sur la toxicité en cas d'administration orale répétée d'une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat et jusqu'à 39 semaines chez le chien ont été menées. Les résultats des études sur la toxicité en cas d'administration orale répétée étaient comparables à ceux des études sur la toxicité de l'administration en bolus intraveineux chez le rat et le chien, ainsi que de l'administration par perfusion intraveineuse chez le chien. Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 14 pour l'ASC24h et par 21 pour la Cmax chez le rat ainsi que par 13 pour l'ASC24h et par 10 pour la Cmax chez le chien. La neurotoxicité n'a été observée que dans l'étude sur la toxicité en cas d'administration répétée sur 39 semaines menée chez le chien. Les marges de sécurité pour la neurotoxicité étaient multipliées par environ 13 pour l'ASC24h et par 10 pour la Cmax.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
L'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 200 mg/kg) avant et pendant l'accouplement à des rats et des rates jusqu'au 7e jour de gestation n'a pas eu d'effet sur la fertilité. Une interruption du cycle œstral et du comportement d'accouplement a cependant été observée aux plus hautes doses testées. Aux doses plus faibles (≤20 mg/kg/jour 120 mg/m2), équivalant à jusqu'à 2 à 3 fois la dose de 105 mg ou 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle, aucun effet sur la fonction reproductive n'a été observé.
Toxicité sur le développement
Dans les études chez l'animal, l'administration de l'édaravone à des rattes et lapines gravides à des doses cliniquement pertinentes a entraîné une toxicité pour la reproduction. La plupart de ces effets sont apparus à des doses qui étaient également associées à une toxicité maternelle.
Aucune analyse toxicocinétique n'a été réalisée dans les études sur la reproduction, la marge de sécurité a donc été déterminée sur la base de la surface corporelle.
Chez la ratte, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 30 ou 300 mg/kg/jour) pendant la période d'organogenèse a entraîné une diminution du poids des fœtus à toutes les doses. Le poids de la progéniture, née de manière naturelle, était réduit à la plus haute dose testée administrée à la mère. Une toxicité maternelle a aussi été observée à la dose moyenne et à la plus haute dose testée. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice de la progéniture n'a été démontré. La dose sans effet toxique pour le développement embryofœtal n'a pas été identifiée. La dose faible (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle.
Chez la lapine, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 100 mg/kg/jour) pendant la période de l'organogenèse a entraîné une mortalité embryofœtale à la plus haute dose testée, qui était associée à une toxicité maternelle. La dose la plus élevée sans effet toxique sur le développement embryofœtal est d'environ quatre à six fois la dose de 105 mg ou 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
Développement pré- et postnatal
L'effet de l'édaravone sur la progéniture (0, 3, 20, ou 200 mg/kg/jour) administrée à des rates par injection intraveineuse du 17e jour de gestation à la lactation a été étudié dans deux études. Dans la première étude, une mortalité de la progéniture a été observée à la dose la plus élevée et une activité accrue a été observée à la dose intermédiaire et à la dose la plus élevée. Dans la deuxième étude, il y a eu une augmentation de la mortinatalité, de la mortalité de la progéniture et un retard du développement physique (ouverture vaginale) à la plus haute dose testée.
La fonction reproductrice de la progéniture n'a été affectée dans aucune des deux études. Dans les deux études, une toxicité maternelle a été observée à toutes les doses testées, sauf à la plus faible. La dose sans effet toxique sur le développement (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle.
L'édaravone et ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes.