Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF07
Mécanisme d'action
Le dostarlimab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé de la classe des immunoglobulines G4 (IgG4), dirigé contre PD-1 (programmed cell death protein-1). Il est produit à partir d'une lignée cellulaire ovarienne stable de hamster chinois (CHO).
La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2, au récepteur PD-1 présent sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. La régulation à la hausse des ligands de PD-1 apparaît dans certaines tumeurs et la transmission du signal par cette voie peut contribuer à inhiber l'immunosurveillance antitumorale active des lymphocytes T. Le dostarlimab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé d'isotype IgG4 qui se lie à PD-1 et bloque ainsi la liaison de celui-ci à PD-L1 et PD-L2. Cette liaison inhibe la réponse immunitaire médiée par la voie de signalisation PD-1, y compris la réponse immunitaire antitumorale. Dans des modèles tumoraux de souris syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 a entraîné une réduction de la croissance tumorale.
Pharmacodynamique
Sur la base des relations entre l'efficacité et la sécurité de l'exposition, le doublement de l'exposition au dostarlimab n'entraîne aucune différence cliniquement significative en termes d'efficacité et de sécurité. La pleine occupation du récepteur, mesurée par la liaison directe au PD-1 ainsi que par le test fonctionnel de la production d'IL-2, s'est maintenue sur tout l'intervalle des doses, avec le schéma posologique thérapeutique recommandé.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du dostarlimab en association avec le carboplatine-paclitaxel ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée chez des patientes atteintes d'un CE primaire avancé ou récidivant.
Les patientes ont été randomisées (1:1) pour recevoir soit le dostarlimab 500 mg plus carboplatine AUC 5 mg/ml/min et paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, suivi du dostarlimab 1000 mg toutes les 6 semaines (n = 245), ou un placebo plus carboplatine AUC 5 mg/ml/min et paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, suivi d'un placebo toutes les 6 semaines (n = 249). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut MMR/MSI, d'une radiothérapie pelvienne externe antérieure et du statut de la maladie (récidive, stade III primaire avancé ou stade IV primaire avancé).
Les patientes éligibles pour l'étude RUBY présentaient un risque élevé de récidive de CE. Les principaux critères d'inclusion de l'étude étaient un stade III ou IV primaire avancé selon la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) ou une maladie récidivante. En particulier éligibles , étaient les patientes atteintes de maladies de stade IIIA à IIIC1 avec présence d'une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST v.1.1, les patientes atteintes d'une maladie de stade IIIC1 avec un carcinosarcome, une histologie à cellules claires, séreuse ou mixte ou (avec ≥10% de carcinosarcome, une histologie à cellules claires, séreuse ou mixte) indépendamment de la présence d'une maladie évaluable ou mesurable à l'imagerie, et les patientes atteintes d'une maladie de stade IIIC2 ou de stade IV indépendamment de la présence d'une maladie évaluable ou mesurable.
L'étude incluait également des patientes présentant une première récidive du CE avec une faible probabilité de guérison par radiothérapie ou chirurgie, seules ou combinées. Parmi ces patientes figuraient également celles présentant une première récidive de la maladie qui n'avaient pas encore reçu de traitement anticancéreux systémique ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux systémique néoadjuvant/adjuvant antérieur et qui présentaient une récidive ou une progression de la maladie ≥6 mois après la fin du traitement (première récidive).
Exclues de l'étude étaient les patientes ayant reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, les patientes ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie, thérapies ciblées, hormonothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) dans les 21 jours ou dans la période équivalant à cinq demi-vies du dernier traitement avant le premier jour de l'étude (la période la plus courte étant retenue), les patientes atteintes d'un sarcome utérin, les patientes présentant des métastases non contrôlées connues du système nerveux central, une méningite carcinomateuse ou les deux.
Le traitement a été poursuivi pendant une durée allant jusqu'à 3 ans ou jusqu'à une toxicité inacceptable, une progression de la maladie ou une décision en ce sens du médecin investigateur.
Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la période de 3 ans ou au-delà d'une progression de la maladie si la patiente était stable sur le plan clinique et si, de l'avis du médecin investigateur, elle tirait un bénéfice clinique du traitement. Le statut de la tumeur a été évalué toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 25, toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 52 et ensuite toutes les 12 semaines.
Les critères d'efficacité primaires étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1, chez les volontaires présentant un CE primaire avancé ou récidivant dMMR/MSI-H et chez toutes les volontaires (population ITT totale) présentant un CE primaire avancé ou récidivant, ainsi que la survie globale (overall survival, OS) chez toutes les volontaires (population ITT totale) présentant un CE primaire avancé ou récidivant. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR), évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) et par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1, ainsi que la PFS2, définie comme le temps écoulé entre la randomisation pour le traitement et la date d'évaluation de la progression lors du premier traitement anticancéreux suivant le traitement à l'étude ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première de ces éventualités.
Au total, la sécurité a été évaluée chez 118 patientes atteintes de CE dMMR/MSI-H dans le cadre de l'étude RUBY. À l'inclusion, la population totale de patientes atteintes de CE dMMR/MSI-H présentait les caractéristiques démographiques et autres suivantes: âge médian de 64 ans (49% de 65 ans ou plus); 85% de Caucasiennes, 9% de Noires, 2% d'Asiatiques, indice de performance (PS) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (57%) ou 1 (43%) et de stade III primaire 20%, de stade IV primaire 30%, de CE récidivant 50.
Le statut tumoral dMMR/MSI-H a été déterminé de manière prospective sur la base de tests locaux (IHC, PCR ou NGS) ou de tests centralisés (IHC) lorsqu'aucun résultat local n'était pas disponible.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5. L'étude RUBY a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patientes ayant reçu de manière randomisée le dostarlimab plus carboplatine-paclitaxel par rapport aux patientes ayant reçu de manière randomisée le placebo plus carboplatine-paclitaxel.
Tableau 5: Résultats d'efficacité observés dans l'étude RUBY chez les patientes atteintes d'un CE

IC = Intervalle de confiance, NR = Not reached/non atteint
a Données d'efficacité avec une durée médiane de suivi de 25 mois (date limite: 28 septembre 2022).
b Valeur de p unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié.
c Basé sur un modèle de régression de Cox stratifié.
d Statistiquement non significative, car aucun test d'hypothèse n'a été réalisé pour la survie globale dans la population dMMR/MSI-H.
e Évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1.
L'efficacité et la sécurité de Jemperli ont été évaluées dans l'étude GARNET, une étude de recherche de dose de phase I, multicentrique et ouverte, menée chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre récidivant ou avancé qui ont présenté une progression pendant ou après un schéma thérapeutique à base de platine.
L'étude GARNET a inclus des cohortes d'expansion incluant des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, pour lesquels seules des options thérapeutiques limitées étaient disponibles. La cohorte A1 incluait des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ayant progressé pendant ou après un schéma de traitement à base de platine. Les patients ayant reçu un traitement antérieur par des anticorps anti-PD-1/PD-L1 ou un autre traitement par inhibiteur de points de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude.
Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1000 mg toutes les 6 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou d'une progression de la maladie, qu'elle soit symptomatique, rapidement progressive, qu'elle exige une intervention urgente ou s'accompagne d'une dégradation de l'indice de performance. Le traitement par le dostarlimab a duré 220 semaines (51 mois) et 24% des patientes qui ont reçu le dostarlimab, toutes doses confondues, ont été traitées pendant >102 semaines (2 ans). Les critères d'efficacité primaires étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR), évaluées par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) selon les critères RECIST v1.1.
Chez toutes les patientes incluses dans les analyses primaire et secondaire de l'efficacité, la durée d'observation a été d'au moins 24 semaines à compter de la première dose, qu'elles aient eu ou non un examen d'imagerie après le traitement.
Au total, la sécurité a été évaluée chez 143 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H dans le cadre de l'étude GARNET. À l'inclusion, les 143 patientes présentaient les caractéristiques suivantes: âge médian de 65 ans (52% de 65 ans ou plus); 77% de Caucasiennes, 3% d'Asiatiques, 3% de Noires, indice de performance (PS) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (39%) ou 1 (61%). En médiane, les patientes avaient déjà suivi une ligne de traitement: 63% des patientes avaient reçu une ligne de traitement antérieure, 37% des patientes avant reçu deux lignes de traitement antérieures ou plus. Quarante-neuf patientes (34%) n'avaient été traitées qu'en néoadjuvant ou adjuvant avant de participer à l'étude.
Le statut tumoral dMMR/MSI-H a été déterminé de manière prospective sur la base de tests locaux.
Les tests diagnostiques (IHC, PCR ou NGS) disponibles localement au niveau des sites ont été utilisés pour mettre en évidence le statut dMMR/MSI-H dans le matériel tumoral et reflétaient la pratique locale. Le test IHC a été utilisé dans la plupart des sites, car il s'agissait du test le plus répandu.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6: Résultats d'efficacité observés dans l'étude GARNET chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H

IC: Intervalle de confiance
a Données d'efficacité avec une durée médiane de suivi de 27,6 mois (date limite: 01 novembre 2021).
b Chez les patientes présentant une réponse partielle ou complète.
c Selon K-M (méthode de Kaplan-Meier).
Patientes âgées
Sur les 568 patients traités par le dostarlimab en monothérapie, 51% avaient moins de 65 ans, 38% avaient entre 65 et 75 ans et 11% avaient 75 ans ou plus. Les risques pour la sécurité n'étaient pas plus élevés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes.
Enfants et adolescentes
La sécurité et l'efficacité de Jemperli chez les enfants et les adolescentes âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.