Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du dostarlimab a été évaluée en monothérapie et lors d'une administration en association avec une chimiothérapie.
La pharmacocinétique du dostarlimab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie a été caractérisée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 869 patients atteints de différentes tumeurs solides, dont 546 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. La pharmacocinétique du dostarlimab est approximativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique comprise entre 1 mg/kg et 10 mg/kg.
Lorsqu'il est administré à la dose thérapeutique recommandée pour une monothérapie (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines) ou à la dose thérapeutique recommandée pour l'association avec une chimiothérapie (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 6 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines), le dostarlimab présente un quasi-doublement de l'accumulation (AUC0-tau et Cmax) lorsque l'on compare l'exposition après la première dose de 500 mg (cycle 1) avec l'exposition à l'état d'équilibre, atteinte soit après les deux doses de 500 mg toutes les 3 semaines, soit après la dose de 1000 mg toutes les 6 semaines. L'exposition au dostarlimab en monothérapie et/ou en association avec une chimiothérapie était similaire.
Absorption
Le dostarlimab est administré par voie intraveineuse, c'est pourquoi les estimations du taux d'absorption ne sont pas applicables.
Distribution
La moyenne géométrique du volume de distribution du dostarlimab à l'état d'équilibre est d'environ 5,8 L (CV de 14,9%).
Métabolisme
Le dostarlimab est un AcM IgG4 thérapeutique qui devrait être catabolisé par les lysosomes en petits peptides, acides aminés et petits hydrates de carbone selon le mécanisme de l'endocytose en phase liquide ou par récepteurs interposés. Les produits de dégradation sont éliminés par les reins ou rejoignent les éléments nutritifs sans effet biologique.
Élimination
La moyenne géométrique de la clairance est de 0,07 L/h (CV de 30,2%) à l'état d'équilibre. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale (t1/2) à l'état d'équilibre est de 23,2 jours (CV de 20,5%).
Selon les estimations, la clairance du dostarlimab a été 7,8% plus faible lorsque le dostarlimab a été administré en association avec une chimiothérapie. Aucun effet notable sur l'exposition au dostarlimab n'a été constaté.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition (concentration maximale [Cmax] ainsi qu'aire sous la courbe concentration/temps [AUC0-tau] et [AUC0-inf]) était approximativement proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population des données des patients ne montre pas d'effet cliniquement significatif de l'âge (extrêmes: 24 à 86 ans), du sexe (77% de femmes), de la couleur de la peau, de l'origine ethnique (75% de Caucasiens, 2% d'Asiatiques, 4% de Noirs, 19% d'autres groupes) ou du type de tumeur sur la clairance du dostarlimab. De plus, ce modèle pharmacocinétique de population indique qu'une altération de la fonction rénale (normale à modérée) et de la fonction hépatique (normale à légère) ne modifie pas la distribution et l'élimination du dostarlimab.