Propriétés/Effets

Code ATC
J05AB16
Mécanisme d'action
Le remdésivir est une prodrogue analogue nucléotidique de l'adénosine qui est métabolisée dans des cellules hôtes pour former le métabolite nucléoside triphosphate pharmacologiquement actif. Le triphosphate de remdésivir agit comme un analogue de l'adénosine triphosphate (ATP) et entre en compétition avec le substrat naturel ATP pour l'intégration dans les chaînes d'ARN naissantes par l'ARN polymérase ARN-dépendante SARS-CoV-2, ce qui entraîne une terminaison retardée de l'élongation de la chaîne d'ARN virale au cours de la réplication. À titre de mécanisme supplémentaire, le triphosphate de remdésivir peut également inhiber la synthèse de l'ARN viral à la suite de son incorporation dans l'ARN viral matrice en raison de la translecture de la polymérase virale qui peut avoir lieu en présence de concentrations nucléotidiques plus élevées. Quand le nucléotide du remdésivir est présent dans la matrice de l'ARN viral, l'efficacité de l'incorporation du nucléotide naturel complémentaire est compromise, inhibant de ce fait la synthèse de l'ARN viral.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Le remdésivir a présenté une activité in vitro contre un isolat clinique du SARS-CoV-2 dans des cellules épithéliales primaires des voies respiratoires humaines avec une concentration efficace à 50% (CE50) de 9,9 nM après 48 heures de traitement. Le remdésivir a inhibé la réplication du SARS-CoV-2 dans les lignées cellulaires épithéliales pulmonaires humaines continues Calu-3 et A549-hACE2 avec des valeurs de la CE50 de 280 nM après 72 heures et, respectivement, de 115 nM après 48 heures de traitement. Les valeurs de la CE50 du remdésivir contre le SARS-CoV-2 dans les cellules Vero étaient de 137 nM à 24 heures et de 750 nM à 48 heures après le traitement.
L'activité antivirale du remdésivir était antagonisée par le phosphate de chloroquine de façon dose-dépendante lorsque les deux médicaments étaient co-incubés à des concentrations cliniquement pertinentes dans des cellules HEp-2 infectées par le virus respiratoire syncytial (VRS). Des valeurs supérieures de CE50 du remdésivir ont été observées à des concentrations croissantes de phosphate de chloroquine. L'augmentation des concentrations de phosphate de chloroquine a réduit la formation de triphosphate de remdésivir dans les cellules épithéliales des voies respiratoires humaines A549-hACE2, HEp-2 et normales.
D'après les tests in vitro, le remdésivir a conservé, par rapport aux isolats des lignées antérieures du SARS-CoV-2 (lignée A), une activité antivirale comparable (variation 2,8 fois la valeur de la CE50 sous la limite de variation de la sensibilité in vitro) contre les isolats cliniques des variants du SARS-CoV-2 notamment les variants Alpha (B.1.1.7), Bêta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zêta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), et les variants Omicron (notamment sous-lignées de B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 et XBF). Ces variantes ont entraîné une variation de 0,2 à 2,3 fois des valeurs CE50 par rapport à un isolat de SARS-CoV-2 de la lignée précédente (lignée A). En utilisant le système de réplicon du SARS-CoV-2, le remdésivir a manifesté une activité antivirale comparable (variation de 2,5 fois des valeurs de la CE50 au-dessous de la limite des variations de la sensibilité in vitro) contre les sous-variants Omicron JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 et XBB.1.9.2 par rapport au réplicon de référence de type sauvage (lignée B).
Résistance
En culture cellulaire
Des isolats du SARS-CoV-2 présentant une sensibilité plus faible au remdésivir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Dans une sélection par le GS-441524, le nucléoside parent du remdésivir, des groupes de virus exprimant les associations des substitutions d'acides aminés V166A, N198S, S759A, V792I, C799F et C799R dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante sont apparus, conférant des variations de la CE50 de 2,7 à 10,4 fois. Une diminution de la sensibilité au remdésivir de 1,7 à 3,5 fois a été observée lorsqu'ils ont été individuellement introduits par mutagenèse dirigée dans des virus recombinants de type sauvage. Dans une deuxième sélection par le remdésivir utilisant un isolat du SARS-CoV-2 contenant la substitution P323L dans la polymérase virale, la substitution d'un seul acide aminé V166L est apparue. Les virus recombinants présentant des substitutions P323L seules ou l'association P323L + V166L ont montré des variations de la sensibilité au remdésivir de 1,3 et 1,5 fois, respectivement.
Le profil de résistance au remdésivir en culture cellulaire réalisé avec le virus de l'hépatite murine CoV de rongeur a identifié deux substitutions (F476L et V553L) dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante au niveau de résidus conservés dans tous les CoV qui ont conféré une sensibilité 5,6 fois plus faible au remdésivir. L'introduction des substitutions correspondantes (F480L et V557L) dans le SARS-CoV a entraîné une diminution de 6 fois la sensibilité au remdésivir en culture cellulaire et a atténué la pathogenèse du SARS-CoV dans un modèle de souris. Lorsqu'elles ont été introduites individuellement dans un virus recombinant du SARS-CoV-2, les substitutions correspondantes F480L et V557L ont chacune conféré une sensibilité 2 fois plus faible au remdésivir.
Dans les essais cliniques
Dans l'étude NIAID ACTT-1 (voir «Efficacité clinique»), parmi 61 patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, le taux des substitutions apparaissant dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante était semblable chez les patients traités par le remdésivir et chez ceux recevant le placebo. Les substitutions présentes dans l'ARN polymérase ARN-dépendante précédemment identifiées dans des expériences de sélection de la résistance (V792I ou C799F) et associées à un faible facteur de variation de la sensibilité au remdésivir (≤3,4 fois) ont été observées chez deux patients traités par le remdésivir. Aucune des autres substitutions de l'ARN polymérase ARN-dépendante observée chez les patients traités par le remdésivir n'a été associée à une résistance au remdésivir.
Dans l'étude GS-US-540-5773 (voir «Efficacité clinique»), parmi 19 patients pour lesquels on disposait de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, des substitutions dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante (nsp12) ont été observées chez 4 patients. Les substitutions observées n'étaient pas associées à une résistance au remdésivir (≤1,45 fois) (T76I, A526V, A554V, C697F) ou n'ont pas pu être déterminées par manque de réplication (E665K).
Dans l'étude GS-US-540-9012 (voir «Efficacité clinique»), parmi 244 patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, le taux de substitutions apparaissant dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante était similaire chez les patients traités par remdésivir et chez ceux recevant le placebo. Chez un patient traité par remdésivir, une substitution présente dans l'ARN polymérase ARN-dépendante (A376V) est apparue et a été associée à une diminution de la sensibilité in vitro au remdésivir (de 12,6 fois). Ce patient n'a pas été hospitalisé et a présenté une amélioration de tous les symptômes initiaux avant ou au 14ème jour, à l'exception de la perte du goût et de l'odeur. Aucune autre substitution dans l'ARN polymérase ARN-dépendante ni autre protéine du complexe de réplication/transcription observée chez les patients traités par remdésivir n'a été associée à une résistance au remdésivir.
Dans l'étude GS-US-540-5912 (voir «Pharmacocinétique»), parmi 60 patients pour lesquels on disposait de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, des substitutions dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante sont survenues chez 8 patients traités par remdésivir. Chez 4 patients traités par remdésivir, des substitutions dans l'ARN polymérase ARN-dépendante (M794I, C799F ou E136V) sont apparues; elles étaient associées à une diminution de la sensibilité au remdésivir in vitro (de ≤3,5 fois). Aucune des autres substitutions dans l'ARN polymérase ARN-dépendante qui ont été mises en évidence chez des patients traités par remdésivir n'était associée à une résistance au remdésivir.
Dans l'étude GS-US-540-5823 (voir «Efficacité clinique»), parmi les patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, des substitutions dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante (A656P et G670V) ont été observées chez un des 23 patients traités par remdésivir. Les substitutions observées n'ont pas été associées à une résistance au remdésivir.
Intervalle QT
Dans une vaste étude QT/QTc, dans laquelle 60 sujets sains ont reçu 600 mg de remdésivir en traitement unique, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé.
Efficacité clinique
Essais cliniques chez les patients atteints de COVID-19
Étude NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)
Un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo a évalué le remdésivir à la dose de 200 mg une fois le premier jour suivi de 100 mg de remdésivir une fois par jour pendant 9 jours maximum (soit une durée maximale totale de 10 jours de traitement administré par voie intraveineuse) chez des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 montrant des signes d'atteinte des voies respiratoires inférieures. L'essai a inclus 1062 patients hospitalisés: 105 patients (9,9%) présentaient une maladie légère/modérée (10% dans les deux groupes de traitement) et 957 patients (90,1%) présentaient une maladie sévère (90% dans les deux groupes de traitement). Une maladie légère/modérée était définie par une SpO2> 94% et une fréquence respiratoire < 24 respirations/min sans oxygénothérapie; une maladie sévère était définie par une SpO2 ≤94% en air ambiant, une fréquence respiratoire ≥24 respirations/min et la nécessité d'une oxygénothérapie ou d'une ventilation mécanique. Un total de 285 patients (26,8%) (n = 131 ayant reçu du remdésivir) étaient sous ventilation mécanique/oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1:1), stratifiés selon la sévérité de la maladie à l'inclusion, pour recevoir le remdésivir (n = 541) ou un placebo (n = 521) en plus du traitement standard.
L'âge moyen des patients à l'inclusion était de 59 ans et 36% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Soixante-quatre pour cent étaient de sexe masculin, 53% étaient blancs, 21% étaient noirs, 13% étaient asiatiques. Les comorbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (51%), l'obésité (45%), le diabète sucré de type 2 (31%). La distribution des comorbidités était comparable entre les deux groupes de traitement.
Environ 38,4% (208/541) des patients ont reçu un traitement de 10 jours par remdésivir.
Le critère clinique d'évaluation principal était le délai de rétablissement dans les 29 jours suivant la randomisation, défini par soit la sortie de l'hôpital (avec ou sans limitations de l'activité et avec ou sans besoins en oxygène à domicile) soit par la poursuite de l'hospitalisation, mais sans qu'une oxygénothérapie ou des soins médicaux continus ne soient nécessaires. Le délai médian de rétablissement était de 10 jours dans le groupe remdésivir contre 15 jours dans le groupe placebo (ratio du taux de rétablissement, 1,29; [IC à 95% 1,12 à 1,49], p < 0,001).
La réponse diffère sensiblement entre les deux groupes. Dans le groupe avec maladie sévère, le délai de rétablissement était de 11 jours dans le groupe remdésivir contre 18 jours dans le groupe placebo (ratio du taux de rétablissement, 1,31; [IC à 95% 1,12 à 1,52]). Pour le groupe avec maladie légère/modérée, le délai de rétablissement n'était pas différent entre les deux groupes (5 jours pour les deux, remdésivir et placebo).
Le bénéfice clinique du remdésivir était le plus manifeste chez les patients recevant de l'oxygène, mais non de l'oxygène à haut débit ou qui n'étaient pas sous ventilation, au Jour 1 (ratio du taux de rétablissement, 1,45; [IC à 95% 1,18 à 1,79]). Pour les patients sous ventilation mécanique ou ECMO au Jour 1, aucune différence du taux de rétablissement n'a été observée entre les groupes de traitement (0,98; [IC à 95% 0,70 à 1,36]).
La mortalité à 29 jours, dans la population globale, était de 11,6% dans le groupe remdésivir contre 15,4% dans le groupe placebo (hazard ratio, 0,73; [IC à 95% 0,52 à 1,03]; p = 0,07).
Étude GS-US-540-5773 chez des patients atteints de COVID-19 sévère
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert (GS-US-540-5773) portant sur des patients âgés d'au moins 12 ans ayant une infection confirmée au SARS-CoV-2, une saturation en oxygène ≤94% en air ambiant et montrant des signes radiologiques de pneumonie a comparé 200 patients ayant reçu du remdésivir pendant 5 jours à 197 patients ayant reçu du remdésivir pendant 10 jours. Les patients sous ventilation mécanique à la sélection ont été exclus. Tous les patients ont reçu 200 mg de remdésivir le Jour 1 et 100 mg une fois par jour les jours suivants, en plus du traitement standard. Le critère d'évaluation principal était l'état clinique au Jour 14 évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant de la sortie de l'hôpital au décès, en passant par l'augmentation des taux d'oxygène et de l'assistance respiratoire.
À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 61 ans (intervalle, 20 à 98 ans); 64% étaient de sexe masculin, 75% étaient blancs, 12% étaient noirs et 12% étaient asiatiques. Les patients du groupe de 10 jours ont été plus nombreux que ceux du groupe de 5 jours à nécessiter une ventilation mécanique invasive ou ECMO (5% contre 2%), ou une oxygénothérapie à haut débit (30% contre 25%), à l'inclusion. La durée médiane des symptômes et de l'hospitalisation avant la première dose de remdésivir était comparable entre les groupes de traitement.
Globalement, après un ajustement pour tenir compte des différences entre les groupes à l'inclusion, les patients ayant reçu le traitement par remdésivir pendant 5 jours montraient un état clinique au Jour 14 similaire à ceux ayant reçu le traitement pendant 10 jours (odds ratio pour l'amélioration: 0,75; [IC à 95% 0,51 à 1,12]). En outre, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans les taux de guérison ou de mortalité dans les groupes de 5 jours et de 10 jours, après ajustement pour les différences entre les groupes au départ. La mortalité à 28 jours, toutes causes confondues, était de 12% contre 14% dans les groupes de traitement de 5 et 10 jours, respectivement.
Étude GS-US-540-5774 chez des patients atteints de COVID-19 modérée
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert (GS-US-540-5774) portant sur des patients hospitalisés âgés d'au moins 12 ans ayant une infection confirmée à SARS-CoV-2 et montrant des signes radiologiques de pneumonie sans diminution des taux d'oxygène a comparé le traitement par remdésivir pendant 5 jours (n = 191) et le traitement par remdésivir pendant 10 jours (n = 193) avec le traitement standard (n = 200). Les patients traités par remdésivir ont reçu 200 mg le Jour 1 et 100 mg une fois par jour les jours suivants. Le critère d'évaluation principal était l'état clinique au Jour 11 évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant de la sortie de l'hôpital au décès, en passant par l'augmentation des taux d'oxygène et de l'assistance respiratoire.
À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 57 ans (intervalle, 12 à 95 ans); 61% étaient de sexe masculin, 61% étaient blancs, 19% étaient noirs et 19% étaient asiatiques. L'état clinique à l'inclusion, le niveau de soutien en oxygène et la durée médiane des symptômes et de l'hospitalisation avant la première dose de remdésivir étaient comparables entre les groupes de traitement.
Globalement, au Jour 11, les probabilités d'amélioration du score de l'échelle ordinale étaient plus élevées dans le groupe remdésivir de 5 jours que dans le groupe ayant reçu uniquement le traitement standard (odds ratio, 1,65; [IC à 95%, 1,09 à 2,48], p = 0,017). Les probabilités d'amélioration de l'état clinique dans le groupe de traitement de 10 jours par rapport au groupe recevant uniquement le traitement standard n'étaient pas statistiquement significatives (odds ratio de 1,31; [IC à 95% 0,88 à 1,95]). La mortalité à 28 jours pour les groupes de 5 jours, 10 jours et recevant le traitement standard était respectivement de 1%, 1,6% et 2%.
Étude GS-US-540-9012 chez des patients présentant une infection à COVID-19 confirmée à haut risque de progression de la maladie
Une étude clinique (GS-US-540-9012) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a évalué le traitement par remdésivir 200 mg une fois par jour le Jour 1 et remdésivir 100 mg une fois par jour pendant 2 jours (pour un total de 3 jours de traitement administré par voie intraveineuse) chez 562 patients dont 8 adolescents (à partir de 12 ans et pesant au moins 40 kg) présentant une infection à SARS-CoV-2 confirmée et au moins un facteur de risque de progression de la maladie vers une hospitalisation. Les facteurs de risque de progression de la maladie étaient: âge ≥60 ans, maladie pulmonaire chronique, hypertension, maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, diabète sucré, obésité, immunodépression, maladie rénale chronique légère ou modérée, maladie hépatique chronique, cancer actif ou maladie drépanocytaire. Les patients vaccinés ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, stratifiés selon la résidence dans un centre de soins spécialisés (oui/non), l'âge (< 60 contre ≥60 ans) et la région (États-Unis contre hors des États-Unis) pour recevoir le remdésivir (n = 279) ou le placebo (n = 283), plus le traitement standard.
À l'inclusion, l'âge moyen était de 50 ans (avec 30% des patients âgés de 60 ans ou plus); 52% étaient de sexe masculin, 80% étaient blancs, 8% étaient noirs, 2% étaient asiatiques, 44% étaient hispaniques ou latino-américains; l'indice de masse corporelle médian était de 30,7 kg/m2. Les comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète sucré (62%), l'obésité (56%) et l'hypertension (48%). La durée médiane des symptômes (Q1, Q3) avant le traitement était de 5 (3, 6) jours; la charge virale médiane était de 6,3 log10 copies/ml à l'inclusion. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient équitablement réparties entre les groupes de traitement remdésivir et placebo. L'analyse exploratoire post-hoc des échantillons de biomarqueurs facultatifs a montré que 14,8% des patients étaient sérologiquement positifs à l'inclusion et que 37,7% étaient sérologiquement négatifs (47,5% n'ont pas consenti à la collecte facultative de biomarqueurs).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant été hospitalisés en raison de la COVID-19 (définie comme au moins 24 heures en soins intensifs) ou la mortalité à 28 jours toutes causes confondues. Des événements (hospitalisation en raison de la COVID-19 ou mortalité à 28 jours toutes causes confondues) sont survenus chez 2 (0,7%) patients traités par remdésivir contre 15 (5,3%) patients randomisés simultanément pour recevoir le placebo, démontrant une diminution de 87% de l'hospitalisation en raison de la COVID-19 ou de la mortalité à 28 jours toutes causes confondues par rapport au placebo (hazard ratio, 0,134; [IC à 95%, 0,031 à 0,586]; p = 0,0076). Aucun décès n'a été observé au Jour 28. Six des 17 événements d'hospitalisation sont survenus chez des participants dont le statut sérologique au début de l'étude était connu (sérologiquement positifs: n = 0 dans le groupe remdésivir et n = 2 dans le groupe placebo; sérologiquement négatifs: n = 2 dans le groupe remdésivir et n = 2 dans le groupe placebo). Onze des 17 événements d'hospitalisation sont survenus chez des participants dont le statut sérologique au début de l'étude était inconnu dans le groupe placebo et aucun dans le groupe remdésivir. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'efficacité dans les sous-groupes stratifiés selon le statut sérologique en raison du faible nombre de patients dont le statut sérologique était connu et des taux d'événements globalement faibles.
Population pédiatrique
L'utilisation de remdésivir chez les enfants est étayée par les résultats des études menées chez les adultes et d'une étude en ouverte (étude 5823) menée chez 53 patients pédiatriques hospitalisés (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Enfants et adolescents»).
L'étude GS-US-540-5823 est une étude en ouvert à un seul bras dans laquelle la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du remdésivir ont été évaluées chez des patients pédiatriques atteints de COVID-19 âgés d'au moins 28 jours et pesant au moins 3 kg (n = 53). Les critères d'évaluation de l'efficacité étaient secondaires et ont fait l'objet d'une analyse descriptive; ils doivent donc être interprétés avec prudence. L'étude est en cours.
Cinq cohortes étaient incluses: des patients âgés de ≥12 ans et pesant ≥40 kg (n = 12), des patients âgés de < 12 ans et pesant ≥40 kg (n = 5), des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥20 à < 40 kg (n = 12), des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥12 à < 20 kg (n = 12) et des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥3 à < 12 kg (n = 12).
Les patients pesant ≥40 kg ont reçu 200 mg de remdésivir le Jour 1, puis 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants, les patients pesant ≥3 kg à < 40 kg ont reçu 5 mg/kg de remdésivir le Jour 1, puis 2,5 mg/kg de remdésivir une fois par jour les jours suivants. Au total, 13 patients (24,5%) ont reçu du remdésivir pendant 10 jours.
À l'inclusion, l'âge médian était de 7 ans (Q1, Q3: 2 à 12 ans), 57% étaient de sexe féminin; 70% étaient blancs, 30% étaient noirs, et 44% étaient hispano-américains ou latino-américains, le poids médian était de 24,6 kg (intervalle: 4 kg à 192 kg). Au total, 19 patients (37%) étaient obèses (IMC pour l'âge ≥95e percentile); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) et 4 (80%) patients des cohortes 1, 2, 3, 4 et 8 respectivement. Les comorbidités les plus fréquentes étaient l'asthme (28%) et les affections cardiaques (21%). Au total, 12 patients (23%) étaient sous ventilation mécanique invasive, 18 (34%) étaient sous ventilation non invasive ou sous oxygène à haut débit, 10 (19%) étaient sous oxygène à bas débit et 13 (25%) ne recevaient pas d'oxygénothérapie au début de la thérapie. La durée médiane globale (Q1, Q3) entre l'apparition des symptômes et la première dose de remdésivir et celle entre le début de l'hospitalisation et la première dose de remdésivir était de 5 (3, 7) jours et de 1 (1, 3) jour, respectivement.
La variation médiane (Q1, Q3) de l'état clinique (évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant du décès [score de 1] à l'assistance ventilatoire et la diminution de l'apport d'oxygène jusqu'à la sortie de l'hôpital [score de 7]), par rapport à la valeur initiale, était de +2,0 (1,0; 4,0) points au jour 10.
Le rétablissement (défini comme une amélioration de la valeur initiale du statut clinique de 2 à 5 à une valeur de 6 ou 7, ou une amélioration d'une valeur initiale de 6 à une valeur de 7) a été constatée chez 62% des patients au Jour 10, la durée médiane (Q1, Q3) jusqu'au rétablissement était de 7 (5, 16) jours.
Dans l'ensemble, 60% des patients sont sortis de l'hôpital jusqu'au Jour 10. La plupart des patients, soit 92% (49/53), ont reçu pour le traitement de la COVID-19, en plus du remdésivir, au moins 1 médicament concomitant, dont des immunomodulateurs et des anti-inflammatoires. Trois patients sont décédés au cours de l'étude.