Propriétés/Effets

Code ATC
N06BX13
Mécanisme d'action
L'idébénone, une benzoquinone à chaîne courte, est un antioxydant supposé être capable de transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons mitochondriale, évitant ainsi le complexe I et restaurant la production d'énergie cellulaire (ATP) dans des conditions expérimentales de déficience du complexe I. De même, chez les patients atteints de NOHL, l'idébénone peut transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons, court-circuitant ainsi le complexe I qui est affecté par les trois principales mutations de l'ADN mitochondrial causant la NOHL, et restaurant la production d'énergie cellulaire ATP.
Pharmacodynamique
Selon ce mode d'action biochimique, l'idébénone peut réactiver les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) qui sont viables mais inactives chez les patients atteints de NOHL. En fonction du temps écoulé depuis le début des symptômes et de la proportion de CGR déjà affectées, l'idébénone peut favoriser la récupération de la vision chez les patients qui présentent une perte de vision.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de l'idébénone dans le traitement de la NOHL a été évaluée dans une étude en double insu, randomisée, contrôlée contre placebo (RHODOS). L'efficacité à long terme a été étudiée dans une étude ouverte post-autorisation (LEROS).
Dans le cadre de l'étude RHODOS, un total de 85 patients atteints de NOHL, âgés de 14 à 66 ans, présentant l'une des 3 principales mutations de l'ADN mitochondrial (G11778A, G3460A ou T14484C) et dont la durée de la maladie n'était pas supérieure à 5 ans ont été inclus dans l'étude RHODOS. Les patients ont reçu soit 900 mg/jour de Raxone soit un placebo pendant une période de 24 semaines (6 mois). Raxone a été administré en 3 doses quotidiennes de 300 mg au cours des repas.
Le critère principal d'évaluation «meilleure récupération d'acuité visuelle (AV)» a été défini comme le résultat de l'oeil qui subissait la meilleure amélioration de l'AV entre l'inclusion et la 24e semaine mesurée avec l'échelle ETDRS. Le critère d'évaluation secondaire «variation de la meilleure AV» a été mesuré comme la différence entre la meilleure AV de l'oeil droit ou de l'oeil gauche à 24 semaines et celle à l'inclusion (Tableau 1).
Tableau 1: RHODOS: Meilleure récupération d'AV et variation de la meilleure AV entre l'inclusion et la 24e semaine

Dans une étude observationnelle de suivi (visite unique) de RHODOS, les évaluations de l'AV de 58 patients obtenues sur une moyenne de 131 semaines après l'interruption du traitement indiquent que l'effet de Raxone peut être maintenu.
Dans le cadre de l'étude LEROS, un total de 199 patients atteints de LHON ont été recrutés dans cette étude ouverte. Plus de la moitié (112 [56,6 %]) présentaient la mutation G11778A, tandis que 34 (17,2 %) présentaient la mutation T14484C et 35 (17,7 %) la mutation G3460A. L'âge moyen au départ était de 34,2 ans. Les patients ont reçu 900 mg/jour de Raxone pendant une période de 24 mois. Raxone a été administré en 3 doses de 300 mg par jour, chacune pendant les repas. Une cohorte externe de contrôle NOHL basée sur l'histoire naturelle (Natural History (NH)) a été créée à partir des données rétrospectives de deux enquêtes sur les études de cas de LHON.
La population ITT de LEROS a été utilisée pour évaluer les critères d'efficacité pour lesquels aucune comparaison n'a été faite avec la cohorte NH. Lorsque des comparaisons directes ont été effectuées, la population ITT modifiée (mITT; n=181) a été utilisée, qui n'incluait que les patients porteurs de l'une des trois mutations pathogènes «communes» de l'ADN mitochondriale (ADNmt). En appliquant les critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude mITT à la cohorte NH, 372 patients étaient éligibles pour la comparaison. Un algorithme de comparaison, approuvé par l'Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency (EMA)), a garanti que le temps écoulé entre le début des symptômes et l'évaluation de base était comparable entre l'ensemble de données de contrôle NH final et celui de l'étude mITT à chaque point d'analyse.
Le critère d'évaluation principal de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un bénéfice cliniquement significatif (Clinically Relevant Benefit (CRB)) (c'est-à-dire une récupération cliniquement significative (Clinically Relevant Recovery (CRR)) de la VA par rapport à la valeur de base ou une stabilisation cliniquement significative (Clinically Relevant Stabilisation (CRS)) au 12e mois chez les patients ayant commencé le traitement par Raxone ≤1 an après le début des symptômes, par rapport aux yeux des patients d'un groupe témoin externe basé sur l'histoire naturelle (NH).
La CRB a été observée dans 42,3 % des yeux des patients LEROS, contre 20,7 % des yeux des patients NH. La différence estimée entre le traitement et le contrôle était statistiquement significative (valeur p de 0,0020) en faveur de Raxone présentant un Odds Ratio (OR) de 2,286 (limites de confiance à 95% 1,352, 3,884).
L'un des critères d'évaluation secondaires de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un CRB chez les patients traités par Raxone plus d'un an après l'apparition des symptômes, avec un CRR de la VA par rapport à la ligne de base ou un CRS dans lequel une VA de base supérieure à 1,0 logMAR était maintenue au 12e mois, par rapport à un groupe témoin NH externe. Le CRB a été observé dans 50,3 % des yeux des patients LEROS et 38,6 % des yeux des patients NH. La différence entre les deux groupes était statistiquement significative en faveur de Raxone avec une valeur p de 0,0087 et un OR [IC 95%] de 1,925 [1,179, 3,173].
Dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, un total de 224 patients atteints de NOHL dont l'âge médian était de 32,2 ans au départ, ont recu des traitements par Raxone et ont été inclus dans la population de sécurité. Plus de la moitié des patients (52,2%) présentaient la mutation G11778A. 17.9% la mutation T14484C, 14,3% la mutation G3460A et 12,1 % d'autres mutations.
Pédiatrie
Dans l'étude RHODOS et le Programme d'Accès Elargi (PAE) sur la NOHL, un total de 3 patients âgés entre 9 et 11 ans et de 27 patients âgés entre 12 et 17 ans ont reçu de l'idébénone à une dose de 900 mg/jour pendant une durée qui pouvait aller jusqu'à 33 mois.
Dans l'étude PAROS, neuf patients de moins de 14 ans ont été inclus et ont reçu Raxone à une dose de 900 mg/jour.
En raison de la rareté de la maladie, il n'a pas été possible d'obtenir suffisamment de données issues d'essais cliniques contrôlés avec l'idébénone chez les patients pédiatriques atteints de LHON.