Pharmacocinétique

Absorption
Les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone d'environ 5-7 fois. Par conséquent, Raxone doit toujours être administré avec de la nourriture. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés.
Après administration orale de Raxone, l'idébénone est rapidement absorbé. Lors d'administrations répétées, les concentrations plasmatiques maximales d'idébénone sont atteintes en moyenne en 1 heure (médiane: 0,67 h, intervalle: 0,33-2,00 h).
Distribution
Les données expérimentales ont montré que l'idébénone traverse la barrière hémato-encéphalique et est distribuée à de fortes concentrations dans le tissu cérébral. Après administration orale, des concentrations d'idébénone pharmacologiquement actives sont détectables dans l'humeur aqueuse de l'oeil. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,5 %.
Métabolisme
Dans une étude visant à évaluer le métabolisme et l'élimination de l'idébénone chez des volontaires masculins en bonne santé après l'administration orale d'une dose unique du médicament, l'idébénone a subi un métabolisme de premier passage important. Les principales voies métaboliques comprenaient le clivage oxydatif de la chaîne latérale et la conjugaison avec l'acide glucuronique et le sulfate.
Les principales voies métaboliques de l'idébénone sont la réduction quinonique de l'idébénone par l'enzyme cytoplasmique NADH-quinone oxydoréductase (NQO) pour former l'hydroquinone (Ide-HQ) et l'oxydation pour former le QS10, qui peut se faire soit par les enzymes CYP, soit par l'alcool déshydrogénase (ADH) et l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) qui suit. Le QS10 est converti en un thioester d'acyl-CoA qui subit une β-oxydation des acides gras pour donner le thioester d'acyl-CoA des métabolites à chaîne courte QS8, QS6 et QS4. Aucun de ces métabolites n'est actif. L'Ide-HQ, QS10, QS8, QS6 et QS4 sont encore métabolisés par conjugaison. Les principaux métabolites humains dans le plasma sont les conjugués Ide-HQ et dans l'urine les conjugués QS4. Les métabolites conjugués présentent des concentrations plasmatiques considérablement plus élevées que la molécule mère, l'idébénone. Ils sont éliminés plus lentement et s'accumulent modérément lors d'administrations répétées (1,2 à 1,7 fois).
Élimination
L'idébénone est complètement métabolisée avant d'être excrétée dans l'urine (79,8 %) et les fèces (7,1 %). Les principaux métabolites dans l'urine sont les conjugués QS4, qui représentent 60 % de la dose d'idébénone administrée. Dans une étude visant à évaluer le métabolisme et l'élimination de l'idébénone chez des volontaires masculins adultes et en bonne santé après l'administration orale d'une dose unique du médicament, la sécrétion biliaire et la circulation entérohépatique peuvent également avoir joué un rôle important dans l'élimination de l'idébénone.
Linéarité/non-linéarité
Dans les études de pharmacocinétique de phase I, des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques d'idébénone ont été observées pour des doses allant de 150 mg à 1050 mg. Ni l'idébénone ni ses métabolites n'ont montré de pharmacocinétique temps-dépendante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique des métabolites de l'idébénone a été étudiée chez 12 patients masculins présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n=5 Child-Pugh Score A, n=7 Child-Pugh Score B) et 31 sujets sains d'âge comparable. L'étude a confirmé que les patients étaient capables de métaboliser l'idébénone et une augmentation modérée des conjugués de l'idébénone et une prolongation de sa demi-vie ont été observées. Les niveaux plasmatiques des conjugués de QS10 étaient clairement augmentés chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et la demi-vie de ces métabolites a été prolongée d'environ 3 fois.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique des métabolites de l'idébénone a été étudiée chez 12 patients de sexe masculin présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <40 ml/min/1,73 m2), 2 patients de sexe masculin présentant une insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse, et 41 sujets sains d'âge comparable à celui des patients. Les patients souffrant d'insuffisance rénale ont montré des niveaux modérément plus élevés de conjugués d'idébénone par rapport aux volontaires sains et les patients sous hémodialyse ont montré des concentrations plasmatiques de ces métabolites très similaires à celles des volontaires sains. Les niveaux de conjugué QS étaient en général comparables dans les populations étudiées avec des valeurs d'ASC légèrement plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale et sous hémodialyse par rapport aux sujets sains.
Enfants et adolescents
Alors que les données des études cliniques dans la population pédiatrique en-dessous de 12 ans sont limitées, les données de pharmacocinétique provenant d'études pharmacocinétiques de population, qui comprenaient des patients pédiatriques atteints d'Ataxie de Friedreich âgés de 8 ans et plus, n'ont révélé aucune différence significative au niveau de la pharmacocinétique de l'idébénone.