Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'idébénone parmi les patients agés de plus de 12 ans sont: céphalées (12%), rhinopharyngite (11%), diarrhées légères à modérées (ne nécessitant habituellement pas l'interruption du traitement) (8%), alanine aminotransférase augmentée (7%) et gamma-glutamyltransférase augmentée (5%).
Les effets indésirables émergeant des essais cliniques (RHODOS, LEROS et PAROS) et/ou dans le cadre de la post-commercialisation (PMS) chez les patients atteints de NOHL à partir de 12 ans sont présentés ci-dessous. Au total, 476 sujets ont été traités par l'idébénone pour la NOHL au cours des essais cliniques, dont 411 adultes et 65 personnes âgées de 12 à 18 ans.
Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: neutrophiles diminués, globules blancs augmentés
Occasionnel: anémie, anémie macrocytaire, thrombopénie, diminution du nombre de leucocytes
Affections cardiaques
Occasionnel: maladie de l'artère coronaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: douleur auriculaire
Occasionnel: vertige
Infections et infestations
Très fréquent: rhinopharyngite
Fréquent: bronchite, gastroentérite, sinusite, infections des voies aériennes supérieures, infections des voies urinaires, grippe
Occasionnel: infection de l'oreille
Affections oculaires
Fréquent: défauts visuels, douleur oculaire
Occasionnel: photopsie, photophobie, hyperémie oculaire, hyperémie conjonctivale, glaucome, cataracte, sécheresse oculaire, conjonctivite
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension
Occasionnel: bouffée de chaleur
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: déficience en folates, déficience en vitamine B12, déficience en vitamine D, cholestérol sanguin augmenté, triglycérides sanguins augmentés
Occasionnel: acide urique sanguin augmenté
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalée
Fréquent: Sensation vertigineuse
Occasionnel: épilepsie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux, congestion nasale, douleur oropharyngée
Occasionnel: épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent: diarrhée, douleur abdominale, douleur abdominale haute, constipation, dyspepsie, vomissement, nausée, douleur dentaire
Occasionnel: gastrite
Affections hépatobiliaires
Fréquent: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée
Occasionnel: lithiase biliaire, insuffisance hépatocellulaire, stéatose hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, bilirubine sanguine augmentée
Fréquence inconnue: cytolyse hépatique*
Investigations
Fréquence inconnue: lactate déshydrogénase sanguine augmentée*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash
Occasionnel: hypersensibilité, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: dorsalgie, arthralgie, syndrome de Gougerot-Sjögren, créatine phosphokinase sanguine augmentée
Occasionnel: myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: chromaturie, créatinine sanguine augmentée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: malaise, fatigue, syndrome grippal, fièvre
Occasionnel: frissons, douleurs
Affections psychiatriques
Fréquent: trouble de l'adaptation avec humeur dépressive, dépression, anxiété, insomnie
Occasionnel: tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Fréquence inconnue: suicide*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnel: végétations anogénitales, leucémie myéloïde chronique, rétinopathie leucémique, cancer de la prostate stade IV, papillome cutané, cancer de l'amygdale
Fréquence inconnue: carcinome adénoïde kystique*, tumeur maligne de site primitif inconnu*, métastases pulmonaires*
*Ces effets indésirables des médicaments (EIM) étaient rapportés exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Leur fréquence est inconnue.
Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Raxone chez les patients atteints de NOHL, lorsque le traitement est utilisé dans les conditions de soins cliniques de routine observées dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, est similaire à celui d'une précédente étude ouverte (l'étude LEROS) et aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
Ataxie de Friedreich (FA)
Raxone a également été évalué dans trois études cliniques pivotales randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (IONIA, MICONOS, NICOSIA) menées chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) qui est une indication non autorisée en Suisse. Cependant, des effets indésirables rapportés dans des programmes de support aux patients sont présentés.
Dans l'étude IONIA, un total de 70 sujets âgés de ≥8 et <18 ans au début de l'étude ont été recrutés et randomisés dans un rapport 1:1:1, avec 22 sujets recevant 450/900 mg/jour d'idébénone, 24 sujets recevant 1350/2250 mg d'idébénone et 24 sujets recevant un placebo. L'exposition moyenne était similaire dans les trois groupes, allant de 168,8 jours à 169,9 jours. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient les suivants: douleur abdominale haute (six sujets; 13 %), nausées, fatigue et céphalées (cinq sujets chacun; 10,8 %), diarrhée (quatre sujets; 8,7 %), chromaturie (trois sujets; 6,5 %), et douleur abdominale, sensation vertigineuse et pollakiurie (deux sujets chacun; 4,34 %). Dans l'ensemble, les effets indésirables liés au traitement ont été plus fréquemment rapportés avec 1350/2250 mg/jour d'idébénone (58,3 % des sujets) qu'avec 450/900 mg/jour d'idébénone (27,3 %) ou avec le placebo (45,8 %), ce qui ne montre pas de relation directe avec la dose administrée.
Dans l'étude NICOSIA, 48 sujets âgés de ≥9 ans et <18 ans au début de l'étude ont été recrutés et randomisés 1:1:1:1 dans l'un des 4 groupes de traitement: faible dose d'idébénone (60 mg ×1 TID), 12 sujets; dose moyenne d'idébénone (150 mg × 1 TID), 13 sujets; forte dose d'idébénone (150 mg × 3 TID), 12 sujets; et placebo, 11 sujets. La durée du traitement a été de 171 à 192 jours pour le groupe ayant reçu l'association d'idébénone. L'effet indésirable lié au traitement le plus fréquent dans le groupe traité par l'idébénone combiné était la céphalée, ressenti par un total de 10 sujets (27 %). Les autres effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment observés dans le groupe traité par l'idébénone combiné étaient la diarrhée, les nausées (6 sujets chacun, 16,2 %) et la dyspepsie (4 sujets chacun, 10,8 %).
Dans l'étude Miconos, un total de 232 sujets âgés de 8 ans ou plus ont été randomisés dans un rapport 1:1:1:1, avec 57 sujets randomisés à 180/360 mg/jour d'idébénone (faible dose), 57 randomisés à 450/900 mg/jour d'idébénone (dose moyenne), 59 sujets randomisés à 1350/2250 mg d'idébénone (forte dose) et 59 sujets randomisés dans le groupe placebo. L'exposition moyenne globale (SD) pour tous les sujets était de 354,7 (54,9) jours. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés étaient (par ordre de fréquence décroissante dans l'ensemble des groupes de traitement à l'idébénone) les céphalées (25 sujets, 14,5 %), la diarrhée (22 sujets, 12,7 %), les nausées (19 sujets, 11,0 %), les vomissements (11 sujets, 6,4 %), la rhinopharyngite (9 sujets, 5,2 %) et les douleurs abdominales hautes, la dorsalgie et la toux (huit sujets chacun, 4,6 %).
Au total, 256 patients âgés de 8 ans ou plus et présentant un diagnostic confirmé de FA ont été exposés à des doses d'idébénone allant jusqu'à 2250 mg/jour, réparties en 3 doses orales.
Le profil de sécurité observé chez ces patients était cohérent avec celui observé dans la population LHON.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: Anémie, anémie microcytaire, lymphadénopathie, hémoglobine sanguine diminuée, globules blancs diminués
Affections cardiaques
Fréquent: angine de poitrine, arythmie
Infections et infestations
Très fréquent: infections des voies aériennes inférieures, grippe
Fréquent: pharyngite, amygdalite, infections des voies aériennes supérieures, pneumonie, infection virale, gastroentérite virale
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: appétit diminué, contractures musculaires
Affections du système immunitaire
Fréquent: hypersensibilité
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: dysménorrhée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale haute
Fréquent: gastrite, oesophagite, flatulence
Affections hépatobiliaires
Fréquent: bilirubine sanguine augmentée,
Inconnu: hépatite fulminante*, cytolyse hépatocellulaire*, ictère (oculaire)*, cholestase*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash maculopapuleux, prurit, dermatite allergique
Occasionnel: angio-oedème
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: dorsalgie, extrémités douloureuses
Fréquent: douleur musculosquelettique du thorax, douleur musculosquelettique, myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue
Fréquent: douleur thoracique, asthénie, douleur, oedème
Affections du système nerveux
Fréquent: sensation vertigineuse, migraine, syncope
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnel: Adénofibrome du sein, cancer de la thyroïde, tumeur thyroïdienne, léiomyome utérin
* Ces effets indésirables étaient rapportés dans le cadre de différents « programme de support aux patients ».
Population pédiatrique
La tolérance de Raxone à une dose de 900mg/jour divisée en trois doses orales a été étudiée dans trois études cliniques (RHODOS, LEROS et PAROS) sur 65 patients pédiatriques à partir de 12 ans atteints de NOHL ou a été rapportée exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Les effets indésirables suivants ont été signalés dans cette/ces étude(s) plus souvent que dans la population NOHL générale traitée par Raxone:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: macrocytose, leucopénie, neutropénie, neutrophiles augmentés, éosinophiles augmentés
Affections cardiaques
Fréquent: hypertrophie ventriculaire gauche
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: affections de l'oreille interne, vertige
Affections oculaires
Fréquent: orgelet, hyperémie oculaire
Affections gastro-intestinales
Fréquent: gastroentérite virale, migraine abdominale, dents mal positionnées
Fréquence inconnue: endobrachyoesophage (oespophage de Barrett)*, oesophagite éosinophilique *
Affections hépatobiliaires
Fréquent: bilirubine sanguine augmentée, phosphatase alcaline augmentée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: douleur thoracique
Affections du système immunitaire
Fréquent: choc anaphylactique, hypersensibilité médicamenteuse, hypogammaglobulinémie, allergie saisonnière
Infections and infestations
Fréquent: pharyngite streptococcique, vulvovaginite, infection virale
Investigations
Fréquent: appétit diminué
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleur musculosquelettique du thorax, cervicalgie, extrémités douloureuses, myalgie
Affections du système nerveux
Fréquent: migraine, convulsions, somnolence, syncope, tremblement
Affections psychiatriques
Fréquent: tentative de suicide, idées suicidaires, irritabilité
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: dysménorrhée
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: protéinurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: congestion pulmonaire, congestion des voies aériennes supérieures, bronchite allergique, dyspnée, respiration sifflante
*Ces effets indésirables étaient rapportés exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Leur fréquence est inconnue.
La sécurité et l'efficacité de Raxone chez les patients atteints de NOHL âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. En raison de la rareté de la maladie, il n'a pas été possible d'obtenir suffisamment de données issues d'essais cliniques contrôlés avec l'idébénone chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans atteints de NOHL.
Raxone a également été évalué dans des études cliniques menées chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) (indication non plus autorisée en Suisse) à des doses allant jusqu'à 2250 mg/jour divisées en 3 doses orales sur 293 patients pédiatriques à partir de 12 ans et 38 patients à moins de 12 ans atteints de la FA. Le profile de sécurité du Raxone dans la population pédiatrique est comparable à celui de la population générale des patients atteints de la FA à l'exception des effets indésirables suivants:
Patients à partir de 12 ans:
Très fréquent: fièvre, myalgie et vertige
Patients à moins de 12 ans:
Très fréquent: gastroentérite, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale, fièvre, douleur, infection de l'oreille, arthralgie, crampe musculaire, vertige, chromaturie, douleur pharyngolaryngée et rash.
Fréquent: entérite, pharyngite streptococcique
Les études pharmacocinétiques menées chez des patients âgés de 8 ans et plus atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) n'ont pas révélé de différences significatives dans la pharmacocinétique de l'idébénone dans la population pédiatrique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.