Propriétés/Effets

Code ATC
R05DB29
Mécanisme d'action
Le géfapixant est un antagoniste sélectif du récepteur P2X3. Le géfapixant possède également une activité contre le sous-type de récepteur P2X2/3. Les récepteurs contenant P2X3 font partie de la famille des récepteurs purinergiques et sont des canaux ioniques ATP-dépendants, qui se trouvent notamment aussi sur les fibres C sensorielles du nerf vague dans les voies respiratoires. Les fibres C sont activées en réaction à des inflammations ou à des irritants chimiques. Dans des conditions inflammatoires, l'ATP est libérée par les cellules des muqueuses des voies respiratoires. La liaison de l'ATP extracellulaire aux récepteurs P2X3 est identifiée par les fibres C comme le signal d'une lésion, ce qui est perçu comme une envie de tousser par le patient et déclenche à son tour un réflexe de toux. Le géfapixant bloque l'activation des récepteurs P2X3 médiée par l'ATP qui est probablement responsable de la toux chronique et soulage ainsi la toux du patient.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du géfapixant sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo à dose unique sur des sujets en bonne santé. Après une dose unique de 1800 mg, entraînant une concentration maximale au moins 15 fois supérieure à celle d'une dose de 45 mg deux fois par jour, Lyfnua n'a induit aucune prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Études sur la toux chronique réfractaire ou la toux chronique inexpliquée pour l'évaluation de la fréquence de la toux objective
L'efficacité de Lyfnua dans le traitement de la toux chronique réfractaire ou de la toux chronique inexpliquée a été démontrée dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo de 52 semaines portant sur des adultes atteints de toux chronique réfractaire ou de toux chronique inexpliquée. La toux chronique réfractaire (refractory chronic cough, RCC) était définie comme une toux liée à une maladie sous-jacente (p.ex. asthme, reflux gastro-œsophagien ou syndrome de toux d'origine des voies respiratoires supérieures) et persistant malgré un traitement adapté de la maladie sous-jacente. La toux chronique inexpliquée (unexplained chronic cough, UCC) était définie comme une toux non associée à une maladie sous-jacente malgré une investigation clinique approfondie.
L'objectif principal des deux études de phase 3 était de démontrer l'efficacité de Lyfnua par rapport à un placebo en ce qui concerne la réduction de la fréquence de la toux sur 24 heures. Les objectifs secondaires étaient la réduction de la fréquence de la toux à l'état de veille, ainsi que l'amélioration de la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux. Dans les deux études, les patients ont été randomisés dans des groupes recevant 45 mg de Lyfnua, 15 mg de Lyfnua ou un placebo deux fois par jour. La période d'efficacité principale de l'étude COUGH-1 (NCT03449134) était de 12 semaines, suivie d'une phase de prolongation en aveugle de 40 semaines. La période d'efficacité principale de l'étude COUGH-2 (NCT03449147) était de 24 semaines, suivie d'une phase de prolongation en aveugle de 28 semaines.
Les patients inclus dans les études COUGH-1 et COUGH-2 étaient actuellement non fumeurs, n'avaient reçu aucun inhibiteur de l'ECA, présentaient une RCC ou UCC diagnostiquée et souffraient de toux chronique depuis plus d'un an. La plupart des patients étaient de sexe féminin (75%), avaient la peau claire (80%) et étaient d'origine européenne (53%); leur âge moyen était de 58 ans (fourchette: 19 à 89 ans). Une RCC avait été diagnostiquée chez 61,5% des patients au total, une UCC chez 38,5%, et la toux chronique persistait en moyenne depuis 11 ans.
Fréquence de la toux
Dans les études COUGH-1 et COUGH-2, des patients traités avec 45 mg de Lyfnua deux fois par jour ont obtenu une réduction significative de la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport au placebo (tableau 2). La baisse de la fréquence de la toux sur 24 heures a été observée à partir de la semaine 4 et s'est maintenue pendant toute la période d'efficacité principale (12 semaines dans l'étude COUGH-1 et 24 semaines dans l'étude COUGH-2; figure 1).
Dans les analyses préalablement planifiées sur les données groupées des sous-groupes des deux études à la semaine 12, la réduction de la fréquence de la toux sur 24 heures chez des patients sous 45 mg de Lyfnua deux fois par jour observée par rapport au placebo était indépendante du sexe, de l'âge, de la région, du diagnostic primaire, de la durée de la toux, ainsi que de la gravité ou de la fréquence de la toux au début de l'étude (figure 2).
Tableau 2: Résultats concernant la fréquence de la toux sur 24 heures et la fréquence de la toux à l'état de veille sous Lyfnua 45 mg BID (COUGH-1 et COUGH-2)

Figure 1: Analyse de la fréquence de la toux sur 24 heures au fil du temps sous Lyfnua 45 mg BID (COUGH-1 et COUGH-2)

Figure 2: Analyse de la fréquence de la toux sur 24 heures sous Lyfnua 45 mg BID à la semaine 12 selon le sous-groupe dans les études de phase 3 groupées (COUGH-1 et COUGH-2)

Qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux
L'étude COUGH-2 a été conçue pour évaluer également l'influence de Lyfnua, en comparaison avec un placebo, sur la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux, mesurée à l'aide du Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (score possible de 3 à 21 points, un score plus élevé indiquant une meilleure qualité de vie liée à la santé). Dans l'étude COUGH-2, le pourcentage d'amélioration ≥1,3 point de la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux dans le groupe de traitement par Lyfnua 45 mg était significativement plus élevé que dans le groupe placebo (tableau 3).
Tableau 3: Résultats de qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux selon le LCQ sous Lyfnua 45 mg BID (COUGH-2)

Études sur la toux chronique réfractaire ou la toux chronique inexpliquée pour l'évaluation des résultats rapportés par le patient
Toux chronique réfractaire ou toux chronique inexpliquée (RCC ou UCC) avec incontinence urinaire d'effort induite par la toux (C-SUI)
L'efficacité de Lyfnua en ce qui concerne la réduction de la fréquence de C-SUI chez des femmes ayant un IMC ≤40 mg/kg2 atteintes de RCC ou d'UCC a été démontrée lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (NCT04193176). L'objectif principal de l'étude C-SUI était de montrer que Lyfnua était efficace en termes de réduction de la SUI, mesurée en pourcentage de modification par rapport à la valeur initiale en ce qui concerne le nombre moyen d'épisodes de C-SUI par jour à la semaine 12. L'effet sur la fréquence de la toux n'était pas pris en compte dans l'analyse principale dans le cadre de cette étude. Les patientes ont été randomisées pour recevoir une dose de 45 mg de Lyfnua ou un placebo deux fois par jour.
Les patientes incluses dans l'étude étaient actuellement non fumeuses, n'avaient reçu aucun inhibiteur de l'ECA, présentaient une RCC ou UCC diagnostiquée, souffraient de toux chronique depuis plus d'un an, présentaient un score ≥40 mm à l'EVA de sévérité de la toux, étaient atteintes de symptômes de SUI depuis ≥3 mois et présentaient ≥2 épisodes de C-SUI par jour en moyenne. La plupart des patientes avaient la peau claire (74%) et étaient d'origine européenne (54%), avec un âge moyen de 56 ans (fourchette de 22 à 83 ans). Un total de 77,1% des patientes avait reçu un diagnostic de RCC, 22,9% un diagnostic d'UCC et la toux chronique persistait en moyenne depuis 5,2 ans. La durée moyenne de la SUI était de 4,0 ans.
Épisodes de SUI induite par la toux
Les patientes sous Lyfnua 45 mg deux fois par jour ont montré une réduction en pourcentage significativement supérieure du nombre moyen d'épisodes de C-SUI par jour par rapport au groupe placebo à la semaine 12 (tableau 4).
Tableau 4: Analyse des épisodes de C-SUI par jour sous Lyfnua 45 mg deux fois par jour

Figure 3: Analyse de la modification en pourcentage du nombre d'épisodes de SUI induite par la toux par jour au fil du temps

MC = moindres carrés
Toux chronique réfractaire ou toux chronique inexpliquée (RCC ou UCC) apparue récemment
L'efficacité de Lyfnua chez l'adulte présentant une RCC ou UCC apparue récemment a été démontrée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (NCT04193202). L'apparition récente est définie comme une RCC ou une UCC présente depuis moins de 12 mois.
Le principal objectif de l'étude était de démontrer que Lyfnua était efficace en ce qui concerne une amélioration de la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux, mesurée par la modification par rapport à la valeur initiale du score total au Leicester Cough Questionnaire (LCQ) à 12 semaines. Les patients ont été randomisés pour recevoir Lyfnua 45 mg ou un placebo deux fois par jour.
Les patients inclus dans l'étude étaient actuellement non fumeurs, n'avaient reçu aucun inhibiteur de l'ECA, présentaient une RCC ou une UCC diagnostiquée, possédaient un score ≥40 mm sur l'EVA de sévérité de la toux et souffraient de toux chronique depuis < 12 mois. La plupart des patients (des deux groupes) étaient de sexe féminin (65%), avaient la peau claire (72%) et étaient d'origine européenne (59%), avec un âge moyen de 53 ans (fourchette de 18 à 83 ans). Un total de 70,8% des patients avait reçu un diagnostic de RCC, 29,2% un diagnostic d'UCC et la toux chronique persistait en moyenne depuis 7,2 mois.
Qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux
Les patients sous Lyfnua 45 mg deux fois par jour présentaient une amélioration significativement supérieure du score total au LCQ par rapport à la valeur initiale à la semaine 12 vs placebo (tableau 5).
Tableau 5: Analyse du score total au LCQ pour Lyfnua 45 mg BID