Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du géfapixant a été étudiée chez des adultes en bonne santé et chez des adultes atteints de toux chronique réfractaire ou de toux chronique inexpliquée et était comparable dans ces deux populations. Un traitement par 45 mg de géfapixant deux fois par jour a entraîné une ASC0-12 h plasmatique moyenne à l'état d'équilibre de 4144 ng∙h/ml et une concentration maximale (Cmax) de 531 ng/ml. L'état d'équilibre est atteint en 2 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,4 à 1,5.
Absorption
Après la prise orale de géfapixant, le délai nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) variait entre 1 et 4 heures. Après des doses multiples de 300 mg maximum deux fois par jour, l'exposition a augmenté proportionnellement à la dose. La fraction résorbée du géfapixant est d'au moins 78%.
Influence des aliments
En comparaison avec une prise à jeun, l'administration orale d'une dose unique de 50 mg de géfapixant en même temps qu'un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'ASC ou la Cmax du géfapixant.
Distribution
Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après administration orale d'une dose de 45 mg a été évalué à 138 l.
In vitro, le géfapixant présente une faible liaison aux protéines plasmatiques (55%) et un ratio sang/plasma de 1,1. Selon des études précliniques, la pénétration du géfapixant dans le SNC est faible.
Métabolisme
Le métabolisme est une voie d'élimination négligeable du géfapixant et englobe l'oxydation et la glucuronidation. Après la prise orale de [14C]-géfapixant, 14% de la dose administrée ont été détectés sous la forme de métabolites dans l'urine et les fèces. Le géfapixant non modifié constitue le principal composant lié au médicament dans le plasma (87%) et chaque métabolite en circulation était responsable de moins de 10% de la radioactivité totale détectée.
Élimination
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination du géfapixant et englobe tant la filtration rénale passive que des mécanismes de transport actifs. Le géfapixant est détecté dans l'urine en tant que substance mère (~ 64%) ou sous la forme de métabolites (~ 12%); le reste apparaît sous la forme de substance mère (~ 20%) ou de métabolites (~ 2%) dans les fèces. On estime que la sécrétion rénale active est responsable de ≤50% de l'élimination totale. La demi-vie terminale (t1/2) du géfapixant est de 6 à 10 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du géfapixant.
Troubles de la fonction hépatique
Le métabolisme hépatique constituant une voie d'élimination négligeable du géfapixant, un trouble de la fonction hépatique ne devrait avoir aucune influence sur l'exposition au géfapixant.
Troubles de la fonction rénale
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination du géfapixant. Une limitation légère ou modérée de la fonction rénale (DFGe ≥30 ml/minute/1,73 m2) n'a aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au géfapixant.
Dans une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients atteints de toux chronique réfractaire ou de toux chronique inexpliquée, il a été prévu que l'ASC et la Cmax moyennes du géfapixant chez des patients présentant une fonction rénale fortement limitée (DFGe < 30 ml/minute/1,73 m2) augmenteraient respectivement de 89% et de 54% par rapport à des patients présentant une fonction rénale normale. Pour maintenir une exposition systémique semblable à celle obtenue chez des patients présentant une fonction rénale normale, il est recommandé d'ajuster la posologie (voir Posologie/Mode d'emploi, Patients présentant des troubles de la fonction rénale).
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été effectuée sur Lyfnua chez des patients âgés de moins de 18 ans.