Pharmacocinétique

Après administration orale, Vumerity (fumarate de diroximel) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhylfumarate, métabolite primaire également actif et en HES, métabolite inactif. Le fumarate de diroximel n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Vumerity. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au fumarate de diroximel ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate.
Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez des patients atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.
Absorption
Le Tmax médian du monométhylfumarate est de 2,5 à 3 heures. Après administration de 462 mg de Vumerity deux fois par jour à des patients atteints de SEP (A301), la Cmax moyenne du monométhylfumarate était de 2,11 mg/l. L'ASC à l'état d'équilibre (steady state AUCss) moyenne quotidienne du monométhylfumarate a été estimée à 8,32 mg*h/l chez les patients atteints de SEP.
Influence de la nourriture
L'administration de Vumerity avec un repas riche en graisses et en calories (jusqu'à 1050 kcal et 55 g de graisses) n'a pas affecté l'ASC du monométhylfumarate, mais a entraîné une réduction de la Cmax d'environ 44% par rapport à l'état de jeûne. La Cmax du monométhylfumarate a été réduite d'environ 12% lorsqu'il a été co-administré avec des repas pauvres en graisses (jusqu'à 400 kcal et 15 g de graisses) et de 25% lors d'une administration avec des repas ayant une teneur moyenne en graisses (jusqu'à 700 kcal et 30 g de graisses).
Influence de l'alcool
L'administration concomitante de Vumerity et d'éthanol à 5% et 40% (en volumes) n'a pas modifié l'exposition totale au monométhylfumarate par rapport à l'administration d'eau, ce qui démontre que la consommation concomitante d'éthanol ne provoque pas de libération anticipée de grandes quantités de principe actif (dose dumping). Le pic plasmatique moyen de monométhylfumarate était diminué de respectivement 9% et 21% pour le fumarate de diroximel lors de la consommation concomitante de 240 ml d'éthanol à 5% et à 40% respectivement.
Distribution
Le volume de distribution apparent (Vd) du monométhylfumarate chez les volontaires sains après administration de Vumerity est de 72-83 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques chez l'homme était de 27-45% et ne dépendait pas de la concentration.
Métabolisme
Chez l'être humain, le fumarate de diroximel est en grande partie métabolisé, avant d'atteindre la circulation systémique, par des estérases qui sont présentes partout dans le tube digestif, le sang et les tissus. La métabolisation du fumarate de diroximel par les estérases produit le métabolite actif monométhylfumarate et l'HES, un métabolite inactif.
Le métabolisme ultérieur du monométhylfumarate passe par des estérases, puis par le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) sans participation du système du cytochrome (CYP) P450. Les principaux métabolites plasmatiques du monométhylfumarate sont l'acide fumarique, l'acide citrique et le glucose.
Élimination
Le monométhylfumarate est éliminé principalement sous forme de dioxyde de carbone dans l'air expiré, seules des traces se retrouvent dans les urines. La demi-vie terminale (t1/2) du monométhylfumarate est d'environ 1 heure et il n'y a pas eu d'accumulation des expositions plasmatiques au monométhylfumarate après administration de doses multiples de Vumerity. L'HES est principalement excrété dans les urines (58-63% de la dose).
Linéarité
L'exposition à Vumerity a augmenté de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans l'intervalle des doses quotidiennes recommandées (462 mg à 924 mg).
Cinétique pour certains groupes de patients
Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'ASC) chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.
Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthylfumarate. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de 65 ans et plus.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Une étude clinique menée avec l'administration d'une dose unique de Vumerity a examiné l'effet d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des métabolites de Vumerity, le monométhylfumarate et l'HES. L'étude a inclus des collectifs de patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi qu'un collectif de volontaires sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au monométhylfumarate n'a été mise en évidence. L'exposition à l'HES a augmenté respectivement d'un facteur 1,3, 1,8 et 2,7 en cas d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Dans EVOLVE-MS-1, 205 patients présentaient des troubles légers de la fonction rénale (TFG ≥60 et < 90 ml/min/1,73 m2) et aucune différence cliniquement pertinente des critères de sécurité n'a été observée dans ce groupe par comparaison aux patients sans trouble de la fonction rénale. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation à long terme de Vumerity chez les patients présentant une insuffisance rénale modérément sévère ou sévère.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.