Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Une toxicité rénale a été mise en évidence après l'administration orale répétée de fumarate de diroximel chez le rat et le singe. Les altérations au niveau du rein consistaient en une dégénérescence tubulaire/nécrose tubulaire avec régénération, une hypertrophie tubulaire et/ou fibrose interstitielle, une augmentation du poids rénal et des altérations fonctionnelles des paramètres clinico-pathologiques (volume urinaire, poids spécifique et biomarqueurs d'atteinte rénale). Au cours des études de toxicologie chronique, des résultats indésirables rénaux ont été mis en évidence chez le rat et le singe à des expositions au monométhylfumarate correspondant respectivement à env. ≥1 × et ≥2,6 × l'exposition à la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.
La toxicité gastro-intestinale chez la souris et le rat s'est manifestée par une hyperplasie de la muqueuse et une hyperkératose au niveau du pré-estomac et du duodénum chez la souris et chez le rat à une exposition correspondant respectivement à 11 fois et 3 fois l'exposition à la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Chez l'être humain, il n'existe aucun organe correspondant au pré-estomac de la souris et du rat.
Une toxicité cardiaque, constituée par une inflammation du cœur et une nécrose, a été observée dans le cadre d'une étude de 91 jours menée chez le rat, chez trois rats mâles à des expositions correspondant à 4 fois la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le rat.
Une toxicité osseuse, consistant en des dommages en partie réversibles du cartilage de croissance au niveau du fémur proximal et distal et du tibia proximal, a été observée dans une étude de 91 jours menée chez le singe à des expositions correspondant à 15 fois la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le singe.
Lors de l'administration de fumarate de diroximel à de jeunes rats du jour après la naissance (PND) 25 au PND 63, on a observé une diminution de la longueur, de la masse et de la densité osseuse du fémur, des modifications de la géométrie osseuse ainsi qu'une réduction du poids corporel. Une toxicité osseuse indésirable est survenue chez les jeunes rats à des expositions correspondant à au moins 6 fois l'exposition à la RHD du fumarate de diroximel (ASC).
Une toxicité testiculaire, constituée d'une dégénérescence minime de l'épithélium germinal, d'une incidence accrue de spermatides géants, d'une légère diminution des spermatides dans l'épithélium tubulaire et d'une diminution du poids testiculaire, a été observée au cours d'une étude de 28 jours menée chez des souris CByB6F1 (souris rasH2 issues de la même portée de type sauvage). Ces résultats ont été observés à une exposition correspondant à 15 fois la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.
Mutagénicité
Le fumarate de diroximel ne s'est pas révélé mutagène dans le test d'Ames in vitro. Dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur des lymphocytes de sang périphérique humain, le fumarate de diroximel s'est révélé clastogène, mais dans le test des micronoyaux et le test des comètes in vivo chez le rat, le fumarate de diroximel ne s'est pas révélé clastogène/génotoxique.
Carcinogénicité
L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 0, 30, 100, 300 ou 1000 [uniquement aux animaux femelles] mg/kg/jour) pendant 26 semaines à des souris Tg.rasH2 n'a induit aucune tumeur en lien avec le médicament. À la dose maximale évaluée, l'exposition plasmatique au MMF et au HES (le métabolite principal circulant en lien avec le médicament chez l'être humain) correspondait à respectivement 3 à 13 fois (MMF) et 1 à 4 fois (HES) l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour.
L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 0, 15, 50 ou 150 mg/kg/jour) à des rats mâles et femelles a induit, à la dose maximale évaluée, une augmentation des tumeurs (adénome testiculaire à cellules de Leydig) chez les rats mâles. À la dose la plus élevée non associée à des tumeurs liées au médicament (50 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique au MMF correspondait à l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour et l'exposition plasmatique au HES était inférieure à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé après l'administration orale de fumarate de diroximel à des rats mâles (0, 40, 120 ou 400 mg/kg/jour) avant et pendant l'accouplement avec des femelles non traitées ainsi que, dans une autre étude, à des rates (0, 40, 120 ou 450 mg/kg/jour) avant et pendant l'accouplement avec des mâles non traités, et finalement jusqu'au 7e jour de gestation. Aux dosages les plus élevés évalués, l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait à environ 7 à 9 fois l'exposition observée chez l'être humain à la RHD. La concentration plasmatique d'HES n'a pas été déterminée.
L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 40, 100 ou 400 mg/kg/jour) à des rates gravides au cours de l'organogenèse a induit une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation des modifications squelettiques à la dose maximale évaluée, qui s'accompagnait d'une toxicité maternelle. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (100 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF et à l'HES (le principal métabolite circulant en lien avec le médicament chez l'être humain) correspondait approximativement à 2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour.
L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 50, 150 ou 350 mg/kg/jour) à des lapines gravides pendant l'organogénèse a induit, à la dose moyenne et à la dose élevée, une augmentation des malformations squelettiques chez les fœtus, et, à la dose maximale évaluée, une diminution du poids corporel des fœtus, une augmentation des cas de morts embryo-foetales et des modifications squelettiques. La dose moyenne et la dose élevée s'accompagnaient d'une toxicité maternelle. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (50 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait à peu près à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD et l'exposition plasmatique à l'HES était inférieure à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.
L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 40, 100 ou 400 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et la lactation a induit, chez les jeunes animaux, à la dose maximale évaluée, une réduction du poids corporel qui se maintenait à l'âge adulte, ainsi que des effets indésirables sur la fonction neuro-comportementale. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (100 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait environ à 3 fois l'exposition observée chez l'être humain à la RHD, tandis que l'exposition à l'HES correspondait à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.