Mises en garde et précautions

Généralités
Vumerity et le diméthylfumarate sont métabolisés en monométhylfumarate après une prise orale (voir «Pharmacocinétique»). On peut s'attendre à ce que les risques liés à Vumerity soient semblables à ceux observés avec le diméthylfumarate, bien que tous les risques nommés ci-dessous n'aient pas été spécifiquement observés avec Vumerity.
Pendant le traitement par Vumerity, il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'autres dérivés de l'acide fumarique (par voie topique ou systémique).
Anaphylaxie et angio-œdème
Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity). Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires, urticaire ou tuméfaction de la langue/de la gorge et savoir qu'ils doivent interrompre le traitement dans de tels cas et immédiatement requérir une assistance médicale. Le traitement ne doit pas être repris.
Hématologie
Avant de commencer un traitement par Vumerity, un hémogramme complet actuel avec formule lymphocytaire doit être réalisé. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale, il convient d'en rechercher les causes possibles de manière approfondie avant l'instauration du traitement par Vumerity.
Vumerity peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l et un nombre de leucocytes < 3,0 × 109/l ont été observés chez 6%-7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0,5 × 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0,5 × 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire < 0,5 × 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0-16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0-61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (< 0,5 × 109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).
Au cours de l'étude clinique EVOLVE-MS-1, ouverte, d'une durée de 96 semaines, Vumerity a été interrompu chez des patients présentant un nombre établi et persistant de lymphocytes < 0,5 × 109/l pendant ≥4 semaines. Dans cette étude, 14,1% des patients (n = 147) présentaient un nombre de lymphocytes ≥0,5 × 109/l et < 0,8 × 109/l pendant au moins 6 mois. 1,8% des patients (n = 19) a arrêté Vumerity en raison d'un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l qui a persisté pendant ≥4 semaines. 0,6% des patients (n = 6) ayant arrêté Vumerity en raison d'une faible numération lymphocytaire ou leucocytaire présentaient au moins une valeur de lymphocytes < 0,5 × 109/l.
Vumerity pas été évalué dans les études cliniques chez des patients présentant une lymphopénie ou une leucopénie préexistante ou chez des patients prenant simultanément des traitements immunomodulateurs; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie < 0,5 × 109/l ou de leucopénie < 3,0 × 109/l. Avant de commencer un traitement par Vumerity, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant la première année et demie de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5 × 109/l et < 0,8 × 109/l (lymphopénie modérée persistante).
En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Vumerity dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LEMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5 × 109/l et < 0,8 × 109/l pendant plus de 6 mois.
Le traitement par Vumerity doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux < 3,0 × 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes < 0,5 × 109/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Vumerity ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.
Un hémogramme complet est également recommandé avant de passer à un autre traitement, dans la mesure où celui-ci est connu pour réduire également le nombre de lymphocytes.
Infections actives
Le traitement par Vumerity ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'infection évolutive sévère.
Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'infection au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Vumerity, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Sous diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity) et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (< 0,91 × 109/l). Le rôle de la lymphopénie dans ces cas-là est inconnu. Cependant, ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (< 0,8 × 109/l plus > 6 mois).
La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LEMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par exemple la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Vumerity doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LEMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
Des cas de LEMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Vumerity et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LEMP chez les patients traités par Vumerity. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par Vumerity. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JCV négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
Le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.
Vaccination
La sécurité des immunisations obtenues avec des vaccins à virus vivants pendant le traitement par Vumerity n'a pas été évaluée dans les études cliniques. Les vaccins vivants comportent un risque potentiel d'infection clinique et ne sont pas recommandés pendant un traitement par Vumerity.
Fonctions hépatique et rénale
Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
Fonction rénale
Un contrôle de la fonction rénale (créatinine sérique, concentration sérique d'urée ainsi qu'analyse d'urine avec protéinurie et culot urinaire) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Contre-indications»).
Vumerity doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des troubles légères de la fonction rénale.
Un traitement par Vumerity n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (p.ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium); la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
Fonction hépatique
Le traitement par Vumerity peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3 × LSN) et de la bilirubine totale (≥2 × LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiate, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
Un contrôle de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, gamma-GT, phosphatase alcaline et bilirubine) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir «Contre-indications»).
Troubles vasculaires (bouffée congestive)
Vumerity peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (p.ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau) (voir «Effets indésirables, Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par diméthylfumarate, contre 5% sous placebo. Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par diméthylfumarate et se sont améliorés ou ont disparu par la suite.
La prise de Vumerity avec un repas peut réduire l'incidence des bouffées congestives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'administration d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant avant la prise de Vumerity peut diminuer la survenue et la sévérité des bouffées congestives (voir «Interactions»). Il est possible d'envisager une réduction temporaire de la dose à 231 mg deux fois par jour chez des patients qui ne tolèrent pas la dose d'entretien.
La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Carcinogénicité
Dans les testicules de rats traités par le fumarate de diroximel, une incidence accrue d'adénomes à cellules de Leydig a été observée (voir «Données précliniques»). La signification de ces résultats en termes de risque pour l'être humain n'est pas connue.
Infections par l'herpès zoster (zona)
Des cas sévères de zona ont été rapportés avec le diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity), dont le zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Vumerity afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l'interruption du traitement par Vumerity chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à la rémission de l'infection (voir «Effets indésirables/Expérience après la commercialisation»).
Événements gastro-intestinaux graves
Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique, y compris de Vumerity, avec ou sans prise concomitante d'Aspirine. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 mois suivant le début du traitement par les esters d'acide fumarique.
Dans les études cliniques contrôlées, la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux graves était de 1% chez les patients traités par le diméthylfumarate; les événements pour lesquels aucun cas d'issue fatale n'a été signalé incluaient vomissements (0,3%) et douleurs abdominales (0,3%) (voir «Effets indésirables»).
Surveillez les patients et arrêtez immédiatement Vumerity en cas d'apparition ou d'aggravation de signes et symptômes gastro-intestinaux sévères.