Effets indésirables

Après une prise orale, Vumerity et le diméthylfumarate sont rapidement métabolisés en monométhylfumarate, avant d'atteindre la circulation systémique. On peut s'attendre à ce que les effets indésirables de Vumerity et du diméthylfumarate soient similaires après leur métabolisation.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10%) chez les patients traités par diméthylfumarate ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par diméthylfumarate (incidence > 1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%). Il a été démontré que Vumerity engendrait moins d'effets indésirables gastro-intestinaux graves que le diméthylfumarate.
Il existe deux études cliniques de phase III menées avec Vumerity chez des patients présentant une forme récurrente-rémittente de SEP (SEP-RR): l'étude EVOLVE-MS-1, une étude de sécurité, ouverte, d'une durée de deux ans et l'étude EVOLVE-MS-2, une étude randomisée en double aveugle, ayant comparé la tolérance gastro-intestinale de Vumerity à celle du diméthylfumarate. Au cours de ces études, le profil d'effets indésirables observé avec Vumerity était similaire à celui observé avec le diméthylfumarate au cours d'études cliniques.
Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu du diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de treize ans; l'exposition globale a été équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par le diméthylfumarate d'au moins cinq ans, et 426 patients ont reçu un traitement par le diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par le diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir «Propriétés/Effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
Les effets indésirables sont indiqués selon la terminologie correspondante de MedDRA en fonction des classes de systèmes d'organe respectives de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont indiquées en fonction des catégories suivantes:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: Gastroentérite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Lymphopénie, leucopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Fréquents: Sensation de brûlure.
Affections vasculaires
Très fréquents: Bouffées congestives (35%, placebo: 4%).
Fréquents: Bouffées de chaleur.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhée (14%, placebo: 11%), nausées (12%, placebo: 9%), douleurs abdominales hautes (10%, placebo: 6%), douleurs abdominales (10%, placebo: 5%).
Fréquents: Vomissements, dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit, éruption, érythème.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Protéinurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Sensation de chaleur.
Investigations
Très fréquents: Présence de cétones dans l'urine (63%, placebo: 26%).
Fréquents: Présence d'albumine dans l'urine, diminution du nombre de leucocytes.
Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par le diméthylfumarate avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.

Dans l'étude ouverte de phase 3 EVOLVE-MS-1, menée avec Vumerity, 1057 patients ont reçu au moins une dose de Vumerity et l'exposition était > 12 mois chez 912 patients. Selon les données de cette étude, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés avec le diméthylfumarate. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) dans cette étude étaient des bouffées congestives (27,2%), une lymphopénie (11,7%) et une diarrhée (10,3%). Par ailleurs, le métabolite inactif de Vumerity éliminé par voie rénale, le HES, n'a pas semblé avoir d'effet cliniquement pertinent sur le profil de sécurité de Vumerity.
Au cours de l'étude EVOLVE-MS-2, 506 patients au total ont été randomisés; 504 ont reçu au moins une dose du traitement concerné et ont été inclus dans la population de sécurité: Vumerity (n = 253) ou le diméthylfumarate (n = 251). Vumerity a rempli le critère principal d'évaluation et a montré une réduction significative du nombre de jours avec un score ≥2 sur l'échelle d'impact (IGISIS, un instrument d'auto-évaluation par le patient du degré de sévérité et des effets des symptômes gastro-intestinaux) en lien avec l'exposition (rapport proportionnel ajusté [intervalle de confiance à 95%]: 0,54 [0,39–0,75], p = 0,0003); ceci correspond à une réduction de 46% avec Vumerity par rapport au diméthylfumarate. Au cours de cette étude, on a observé des événements indésirables chez respectivement 34,8% et 49% des patients au total. Le traitement a été arrêté chez respectivement 1,6% et 6% des patients, cet arrêt étant conditionné dans respectivement 0,8% et 4,8% par une intolérance gastro-intestinale. Les événements indésirables liés au traitement observés à une fréquence ≥5% avec respectivement Vumerity et le diméthylfumarate et dont la différence numérique était > 2% entre les deux groupes étaient les suivants: bouffée congestive (32,8% contre 40,2%), diarrhée (13,8% contre 18,7%), nausées (13,4% contre 17,9%), douleurs abdominales hautes (6,3% contre 13,9%), douleurs abdominales (5,5% contre 9,6%) et vomissements (3,2% contre 7,6%) (voir tableau 2).
Tableau 2: Effets indésirables de Vumerity et du diméthylfumarate au cours de l'étude EVOLVE-MS-2 d'une durée de 5 semaines

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
On s'attend à ce que le profil d'effets secondaires de Vumerity soit similaire à celui du diméthylfumarate.
Bouffées congestives
On s'attend à ce que la survenue de bouffées congestives soit similaire sous Vumerity et sous le diméthylfumarate. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% contre 4%) et des bouffées de chaleur (7% contre 2%) a été plus élevée chez les patients traités par le diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).
Dans l'étude EVOLVE-MS-1, < 1% des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives. L'incidence des bouffées congestives graves, entre autres érythème généralisé, exanthème et/ou prurit, était < 1% chez les patients traités par Vumerity dans EVOLVE-MS-1. Dans EVOLVE-MS-2, des bouffées congestives ont été observées chez 32,8% des patients traités par Vumerity et 40,2% des patients traités par le diméthylfumarate et aucun arrêt du traitement en raison de bouffées congestives n'a été rapporté.
Effets gastro-intestinaux
Au cours de l'étude EVOLVE-MS-2, la tolérance gastro-intestinale des patients traités par Vumerity a été directement comparée à celle du diméthylfumarate. L'incidence des événements gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [13,8% contre 18,7%], nausées [13,4% contre 17,9%], douleurs abdominales hautes [6,3% contre 13,9%], douleurs abdominales [5,5% contre 9,6%] et vomissements [3,2% contre 7,6%]) était plus faible dans l'étude EVOLVE-MS-2 chez les patients traités par Vumerity par rapport au diméthylfumarate. Dans cette étude, 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux, contre 4,8% (n = 12) des patients recevant le diméthylfumarate. Au cours de cette étude, aucun événement gastro-intestinal grave n'est survenu, ni avec Vumerity, ni avec le diméthylfumarate. Dans EVOLVE-MS-1, < 1% des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux et < 1% des patients ont présenté des événements gastro-intestinaux graves.
L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [14% contre 11%], nausées [12% contre 9%], douleurs abdominales hautes [10% contre 6%], douleurs abdominales [10% contre 5%], vomissements [9% contre 5%] et dyspepsie [5% contre 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo (48% contre 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. Quatre pour cent (4%) des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate.
Fonction hépatique
Dans les études contrôlées par placebo avec le diméthylfumarate, des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthylfumarate comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 1 × la LSN et < 3 × la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par diméthylfumarate (contre 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3 × la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par diméthylfumarate. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo.
Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 × la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale > 2 × la LSN) après l'administration de diméthylfumarate ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Les élévations des transaminases hépatiques observées avec Vumerity au cours de l'étude EVOLVE-MS-2 étaient similaires à celles observées sous le diméthylfumarate et comparables avec celles observées au cours d'études antérieurs menées avec le diméthylfumarate. La plupart des patients présentant des élévations des transaminases hépatiques avaient des valeurs < 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et n'ont eu recours ni à un ajustement posologique ni à l'arrêt du traitement. Une élévation des transaminases hépatiques respectivement de ≥3 × et ≥5 × la limite supérieure de la normale a été observée chez 0,8% (n = 2) et 0,4% (n = 1) des patients traités par Vumerity et 1,6% (n = 4) et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate. Une interruption du traitement en raison d'une élévation des transaminases hépatiques a eu lieu chez 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate. Dans EVOLVE-MS-1, < 1% des patients ont arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases hépatiques. Aucune élévation des transaminases ≥3 × la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × la LSN n'a été observée avec Vumerity.
Effets rénaux
Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, une protéinurie est survenue plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate (9%) que dans le groupe placebo (7%). L'incidence globale des effets indésirables rénaux et urinaires a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo. Aucun cas de défaillance rénale sévère n'a été rapporté. À l'analyse d'urine, des taux de protéines de 1+ ou plus sont survenus avec une fréquence comparable dans le groupe traité par diméthylfumarate et dans le groupe ayant reçu le placebo (43% et 40%). Les taux de protéinurie n'ont en général pas progressé. Une augmentation du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport aux patients du groupe placebo, même chez les patients ayant eu 2 épisodes de protéinurie consécutifs (≥1+).
Hématologie
Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, la majorité des patients (> 98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par diméthylfumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par diméthylfumarate. Un nombre de lymphocytes < 0,2 × 109/l a été observé chez 1 patient traité par diméthylfumarate et chez aucun des patients du groupe placebo. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0,5 × 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0,5 × 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.
Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0-61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0-16,2).
L'incidence des infections (58% contre 60%) et des infections sévères (2% contre 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous diméthylfumarate. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes < 0,8 × 109/l ou 0,5 × 109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.
Dans EVOLVE-MS-1, 1,8% des patients (n = 19) ont arrêté le traitement par Vumerity à cause d'un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l durant ≥4 semaines et une proportion supplémentaire de 0,6% (n = 6) des patients qui avaient arrêté le traitement par Vumerity en raison d'une diminution du nombre de lymphocytes ou de leucocytes avaient au moins un taux de lymphocytes < 0,5 × 109/l. Aucun arrêt du traitement en raison d'infections liées au traitement par Vumerity n'a été observé.
Anomalies biologiques
Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) a été plus élevé chez les patients traités par diméthylfumarate (45%) que chez ceux du groupe placebo (10%). Aucune conséquence clinique défavorable n'a été observée dans les études cliniques.
Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, contre 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, contre 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Anaphylaxie et angio-œdème
Dans la phase de post-commercialisation, des réactions allergiques telles que l'anaphylaxie et l'angio-œdème avec des symptômes comme de l'urticaire, des difficultés respiratoires et une tuméfaction de la gorge et de la langue ont été signalées après l'administration de diméthylfumarate. Comme ces réactions ont été annoncées sur une base volontaire par une population de taille inconnue, la fréquence de ces réactions ne peut pas être établie avec précision.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau < 0,91 × 109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Herpès zoster (zona)
Après la commercialisation, des cas d'infection par l'herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. La plupart des cas n'étaient pas sévères (voir «Mises en garde et précaution»).
Rhinorrhée et alopécie
Après la mise sur le marché, des cas de rhinorrhée et d'alopécie ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate.
Événements gastro-intestinaux
Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.