Composition

Principes actifs
Sutimlimab*
* Le sutimlimab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G4 (IgG4) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois génétiquement modifiées (cellules CHO).
Excipients
Polysorbate 80, chlorure de sodium, phosphate de sodium monobasique heptahydraté, phosphate de sodium dibasique monohydraté, eau pour préparations injectables
Ce médicament contient 76 mg de sodium par flacon, ce qui correspond à 3,85% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Indications/Possibilités d’emploi

Enjaymo est indiqué dans le traitement de l'hémolyse chez les patients adultes atteints de la maladie des agglutinines froides (MAF) (voir «Propriétés/Effets/Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Enjaymo doit être administré par un professionnel de santé et sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de maladies hématologiques. Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Les patients doivent être vaccinés conformément aux recommandations locales actuelles pour les patients présentant des déficits persistants du complément (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les patients sans vaccination préalable contre les bactéries encapsulées doivent être vaccinés au moins deux semaines avant la première administration d'Enjaymo. Lorsque le traitement par Enjaymo est indiqué en urgence chez un patient non vacciné, les vaccins doivent être administrés dès que possible.
Posologie usuelle
La posologie recommandée d'Enjaymo pour les patients atteints de la maladie des agglutinines froides dépend du poids corporel. Pour les patients pesant de 39 kg à moins de 75 kg, la dose recommandée est de 6500 mg, et pour les patients pesant 75 kg ou plus, elle est de 7500 mg. Enjaymo doit être administré par voie intraveineuse une fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis toutes les deux semaines. Enjaymo doit être administré aux moments recommandés du schéma posologique ou dans les deux jours autour de ces moments.
Lors des essais cliniques, l'administration d'Enjaymo a été limitée à la durée de l'étude. Les patients ont d'abord reçu Enjaymo pendant une période de traitement de 6 mois (partie A) lors des deux études, puis pendant 12 mois (CADENZA) ou 24 mois (CARDINAL) supplémentaires dans le cadre d'une phase d'extension (partie B) (voir «Efficacité clinique»).
Dose manquée
Si une dose est omise, la dose manquée doit être administrée dès que possible. Si plus de 17 jours se sont écoulés depuis l'administration de la dernière dose, le traitement doit être repris avec une administration une fois par semaine pendant les deux premières semaines, suivie d'une prise toutes les deux semaines conformément au schéma indiqué dans «Posologie/Mode d'emploi».
Mode d'administration
Enjaymo est destiné exclusivement à la perfusion intraveineuse. Ne pas administrer en bolus ou en perfusion sous pression intraveineuse. Pour les remarques concernant la préparation et l'administration, voir rubrique «Remarques particulières».
Enjaymo peut être utilisé comme préparation non diluée ou diluée (pour des informations détaillées sur la population de patients, voir également «Mises en garde et précautions»). Après la préparation, la perfusion d'Enjaymo doit être administrée par voie intraveineuse au débit de perfusion indiqué dans le tableau 1 (non diluée) ou le tableau 2 (diluée).
Tableau 1 – Tableau de référence pour les perfusions (solution non diluée)

* Les patients atteints de maladie cardiopulmonaire peuvent recevoir la perfusion en 120 minutes.
Tableau 2 – Tableau de référence pour les perfusions (solution diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%)

En cas de réactions d'hypersensibilité, arrêter Enjaymo et instaurer le traitement approprié. Les patients doivent être surveillés pendant au moins deux heures après la fin de la première perfusion afin de détecter des signes ou symptômes de réactions liées à la perfusion et/ou d'hypersensibilité. Lors des perfusions suivantes, les patients doivent être surveillés pendant une heure après la fin de la perfusion afin de détecter des signes ou symptômes d'une réaction liée à la perfusion.
Patients âgés (> 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus atteints de la maladie des agglutinines froides. Sur les 66 patients atteints de la maladie des agglutinines froides dans les essais cliniques sur Enjaymo, 65% (43/66) étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 27% de 75 ans ou plus. Aucune différence générale n'a été observée dans la sécurité ou l'efficacité entre les patients de plus de 65 ans et les patients plus jeunes. Les expériences cliniques rapportées n'ont fait état d'aucune différence de réponse entre les patients de plus de 65 ans et les patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
Enjaymo n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Infections graves
Les patients peuvent présenter une sensibilité accrue aux infections graves, en particulier aux infections causées par des bactéries encapsulées telles que Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae.
Dans les études cliniques sur la maladie des agglutinines froides, des infections graves, notamment sepsis, infections respiratoires et infections cutanées, ont été signalées chez des patients traités par Enjaymo (voir rubrique «Effets indésirables»). Enjaymo ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'infections graves actives. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes précoces d'infection et doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent.
Lorsque Enjaymo est administré à des patients atteints d'infections systémiques actives, ils doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une aggravation de l'infection. Certaines infections peuvent rapidement menacer le pronostic vital ou entraîner la mort si elles ne sont pas détectées et traitées immédiatement. Les patients doivent être informés de ces signes et symptômes et des mesures à prendre pour obtenir un traitement médical immédiat. Chez les patients traités pour une infection grave, une suspension du traitement par Enjaymo doit être envisagée. Enjaymo n'a pas été étudié chez les patients atteints d'infections systémiques chroniques telles que l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH. Les patients doivent informer leur médecin, avant et pendant le traitement, si une infection par l'hépatite B ou C ou le VIH leur est diagnostiquée. L'état immunitaire des patients doit être pris en compte au début du traitement par Enjaymo.
Vaccinations
Les patients doivent être vaccinés conformément aux recommandations locales actuelles pour les patients présentant des déficits persistants du complément, ce qui inclut les vaccins contre les méningocoques et contre les streptocoques. Les patients doivent recevoir une vaccination de rappel conformément aux recommandations locales.
Les patients sans vaccination préalable contre les bactéries encapsulées doivent être vaccinés au moins deux semaines avant la première administration d'Enjaymo. Lorsque le traitement par Enjaymo est indiqué en urgence chez un patient non vacciné, le ou les vaccins doivent être administrés dès que possible. La vaccination réduit le risque d'infection par des bactéries encapsulées, sans toutefois l'éliminer. Les avantages et les risques d'une prophylaxie par antibiotiques pour la prévention des infections chez les patients traités par Enjaymo sont inconnus.
Réactions d'hypersensibilité
L'administration d'Enjaymo peut entraîner des réactions d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie. Dans les deux études de phase III, 19 patients sur 66 (29%) traités par Enjaymo ont présenté des réactions liées à la perfusion (par ex. essoufflement, battements de cœur rapides, nausées, bouffées de chaleur, céphalée, hypotension, gêne thoracique, prurit, rash, réactions au site d'injection et vertiges). En cas de réactions d'hypersensibilité, arrêter Enjaymo et instaurer un traitement approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions liées à la perfusion
L'administration d'Enjaymo peut entraîner des réactions liées à la perfusion pendant ou juste après la perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter les réactions liées à la perfusion, la perfusion doit être interrompue en cas de réaction et un traitement approprié doit être instauré.
Perfusion non diluée
Concernant la perfusion non diluée, on dispose des données de 23 patients (sur un total de 39) de la partie B de l'étude CADENZA. La solution non diluée a été administrée à des patients qui avaient été traités par Enjaymo pendant au moins 3 mois dans la partie B et qui ne présentaient pas d'antécédents de réactions d'hypersensibilité à Enjaymo.
Le nombre d'événements indésirables apparus sous traitement (EIT) survenant dans les 24 heures suivant l'administration de la perfusion non diluée était supérieur au nombre d'EIT survenant dans les 24 heures suivant l'administration de la perfusion diluée (39,1% vs 26,1%). Aucun EIT sévère n'est apparu dans les 24 heures suivant l'administration de la perfusion non diluée. Des événements non graves d'hypertension et d'érythème au site d'injection sont apparus chez 2 patients dans les 24 heures suivant l'administration d'une perfusion non diluée; aucun de ces événements n'a entraîné une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement par Enjaymo.
Lupus érythémateux systémique
Les personnes atteintes de troubles congénitaux de la voie classique du complément sont plus à risque de développer un lupus érythémateux systémique (LES). En raison de son mécanisme d'action, Enjaymo peut augmenter le risque de développer des maladies auto-immunes comme le LES. Les patients atteints de LES ont été exclus des essais cliniques sur Enjaymo. Il convient de surveiller et d'examiner les patients traités par Enjaymo afin de déceler tout signe et symptôme de LES. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation d'Enjaymo chez les patients atteints de LES ou chez ceux développant des signes et symptômes de LES.
Symptômes circulatoires
Une influence d'Enjaymo sur l'évolution des symptômes circulatoires (par ex. acrocyanose et syndrome de Raynaud) ne peut être exclue. De nouvelles données issues d'études sur l'évolution naturelle ont révélé un risque accru d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de MAF par rapport aux sujets témoins.
Chez les patients atteints de MAF, un total de 5 effets indésirables thromboemboliques (thrombose des sinus veineux cérébraux, thrombose liée au dispositif, thrombose artérielle périphérique, accident ischémique transitoire et thrombose veineuse profonde) ont été observés dans des essais cliniques avec Enjaymo. Des cas de thrombose des sinus veineux cérébraux et de thrombose artérielle périphérique ont été signalés comme événements graves; d'autres événements ont été signalés comme non graves. La thrombose veineuse cérébrale est survenue dans le contexte d'un méningiome et d'une otomastoïdite. L'événement a progressivement disparu deux jours après le début du traitement antithrombotique oral.
Surveillance des manifestations de la maladie des agglutinines froides après l'arrêt d'Enjaymo
Les effets sur l'hémolyse diminuent quelques semaines après la fin du traitement. Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'hémolyse en cas d'arrêt du traitement, qui peuvent se traduire par une augmentation des taux de bilirubine totale ou de LDH associée à une diminution des taux d'hémoglobine ou à la récurrence de symptômes tels que fatigue, dyspnée, palpitations ou hémoglobinurie.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée. Enjaymo ne participe probablement pas aux interactions médicamenteuses médiées par le cytochrome P450, car il s'agit d'une protéine recombinante humaine. Les interactions du sutimlimab avec les substrats du CYP n'ont pas été étudiées. Le sutimlimab diminue néanmoins les taux de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-6, qui est connue pour inhiber l'expression de certaines enzymes hépatiques du CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4). Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence avec les patients traités avec des substrats du CYP450 3A4, 1A2, 2C9 ou 2C19, en particulier ceux présentant une marge thérapeutique étroite (par ex. warfarine/phénprocoumone, carbamazépine, phénytoïne et théophylline), lors de l'instauration ou de la fin du traitement par le sutimlimab et la dose du traitement par le substrat du CYP doit être adaptée au besoin.

Grossesse, allaitement

Grossesse
À ce jour, il n'existe pas de données issues de l'expérience concernant l'emploi d'Enjaymo chez la femme enceinte. Il ne peut en être tiré aucune conclusion quant à la sécurité d'emploi d'Enjaymo pendant la grossesse. Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effets nocifs directs ou indirects concernant une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
On sait que les anticorps IgG humains peuvent traverser la barrière placentaire; le sutimlimab peut donc être transmis de la mère au fœtus en développement.
Par mesure de précaution, il convient d'éviter l'utilisation d'Enjaymo pendant la grossesse. Ne pas administrer Enjaymo pendant la grossesse, sauf en cas d'indication claire.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur la présence de sutimlimab dans le lait maternel, les effets sur la production de lait ou les effets sur l'enfant allaité. On sait que les IgG maternelles passent dans le lait maternel. Il ne peut en être tiré aucune conclusion quant à la sécurité d'emploi d'Enjaymo pendant l'allaitement. Il convient de décider s'il faut interrompre l'allaitement ou le traitement par Enjaymo. Il faut alors prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du sutimlimab sur la fertilité des mâles et des femelles n'ont pas été étudiés lors d'études expérimentales chez l'animal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Enjaymo n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'Enjaymo chez les patients présentant un diagnostic confirmé de maladie des agglutinines froides a été étudiée dans la population groupée d'une étude contrôlée contre placebo (CADENZA) et d'une étude en ouvert à un bras (CARDINAL) (n = 66) (voir «Efficacité clinique»).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenus chez ≥15% des patients dans les essais cliniques sur Enjaymo, étaient les suivants: hypertension, infection respiratoire, céphalée, rhinopharyngite, réactions liées à la perfusion, cyanose (acrocyanose), nausées et douleurs abdominales. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 19,6% (13/66) des patients traités par Enjaymo. Ces effets indésirables graves étaient les suivants: infection respiratoire (n = 3), infection des voies urinaires (n = 3), infection virale (n = 2), cyanose (acrocyanose) (n = 2), infection cutanée (n = 1), hypertension (n = 1), douleurs abdominales (n = 1), infection herpétique (n = 1), syndrome de Raynaud (n = 1) et cardiomyopathie provoquée par le stress (n = 1). Les effets indésirables ont entraîné l'arrêt d'Enjaymo chez 6,1% (4/66) des patients. Il s'agissait d'une cyanose (acrocyanose) (n = 3), d'une infection respiratoire (n = 1), d'une réaction liée à la perfusion (n = 1) et du syndrome de Raynaud (n = 1).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études CADENZA et CARDINAL sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence dans le tableau 3, en utilisant les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 3 - Liste des effets indésirables observés dans les études CADENZA et CARDINAL

a.Infection des voies urinaires: infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires avec Escherichia, infection bactérienne des voies urinaires, cystite bactérienne, sepsis urinaire
b.Infection respiratoire: infection des voies aériennes supérieures, infection de l'appareil respiratoire, bronchite, infection des voies aériennes inférieures, infection virale de l'appareil respiratoire, infection virale des voies aériennes supérieures, pneumonie, pneumonie à Klebsiella, pneumonie liée à la Covid-19
c.Rhinopharyngite: rhinopharyngite, pharyngite
d.Infection herpétique: herpès labial, zona, herpes simplex, virémie herpes simplex
e.Hypertension: hypertension, pression artérielle élevée, hypertension artérielle essentielle, crise aiguë d'hypertension, hypertension «blouse blanche»
f.Douleurs abdominales: douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, sensibilité abdominale
g.Infection cutanée: infection cutanée, infection cutanée staphylococcique, infection staphylococcique de la plaie, infection à teigne, infection cutanée fongique, candida cutané
h.Infection de l'œil: infection de l'œil, infection bactérienne de l'œil
i.Infection dentaire: infection dentaire, infection du canal radiculaire
j.Infection virale: infection virale, infection fébrile, grippe, sinusite
k.Infection abdominale: infection abdominale, infection
l.Érythème: y compris érythème au site d'injection
m.Prurit: y compris prurit au site d'injection
* Réaction liée à la perfusion: Tous ces événements se sont produits dans les 24 heures suivant le début de la perfusion d'Enjaymo.
Immunogénicité
L'immunogénicité du sutimlimab a été évaluée chez des patients atteints de la maladie des agglutinines froides dans les études CARDINAL et CADENZA, au début de l'étude, pendant le traitement et à la fin du traitement (semaine 26). Deux des 24 patients inclus dans l'étude CARDINAL ayant reçu au moins une dose de sutimlimab ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) sous traitement. Dans l'étude CADENZA, 6 des 42 patients traités par sutimlimab ont développé des AAM sous traitement. Ces AAM étaient transitoires, avec un faible titre, et n'étaient pas associés à des modifications du profil pharmacocinétique, de la réponse clinique ou des événements indésirables.
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé au cours des essais cliniques.
En cas de surdosage, une interruption immédiate de la perfusion et une surveillance étroite des patients sont recommandées.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ04
Mécanisme d'action
Le sutimlimab est un anticorps monoclonal (AcM) de la classe des immunoglobulines G (IgG), sous-classe 4 (IgG4), qui inhibe la voie classique du complément et se lie spécifiquement au sous-composant s (C1s) du facteur de complément 1. C1s est une protéase sérine qui clive C4. Le sutimlimab n'inhibe pas les activités de la voie des lectines et de la voie alternative d'activation. L'inhibition de la voie classique du complément au niveau de C1s empêche le dépôt d'opsonines du complément à la surface des érythrocytes, ce qui entraîne l'inhibition de l'hémolyse chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides, empêche la formation des anaphylatoxines pro-inflammatoires C3a et C5a et du complexe d'attaque membranaire de C5b à C9 en aval. La maladie des agglutinines froides est caractérisée par une hémolyse chronique, qui est le résultat de la lyse des globules rouges médiée par la voie classique du complément. Le sutimlimab inhibe l'hémolyse chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides en inhibant la voie classique du complément.
Pharmacodynamique
À la fin de la première perfusion de sutimlimab, une inhibition immédiate de la voie classique du complément de plus de 90% a été observée. Cette inhibition a été maintenue chez tous les patients atteints de la maladie des agglutinines froides ayant reçu du sutimlimab à des concentrations supérieures à 100 µg/ml pendant toute la période de traitement de 26 semaines. Les taux de C4 étaient revenus à la normale (0,2 g/l) dans la semaine suivant la première administration de sutimlimab chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides. L'inhibition complète de la voie d'activation classique après le début du traitement par le sutimlimab a entraîné une inhibition rapide de l'hémolyse, comme l'ont démontré la normalisation du taux de bilirubine, la diminution des taux de LDH, l'augmentation des taux d'haptoglobine et la diminution de la numération des réticulocytes.
Après le premier traitement par le sutimlimab, une normalisation presque complète du taux de bilirubine a été observée, accompagnée d'une augmentation rapide des taux d'hémoglobine > 1 g/dl, ce qui démontre l'effet de l'inhibition de la voie classique d'activation. L'étendue et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides dépendent de l'exposition au sutimlimab.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité d'Enjaymo chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides ont été évaluées dans le cadre de deux essais cliniques de 6 mois:
·une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints de la maladie des agglutinines froides (CADENZA)
·une étude à un bras chez des patients atteints de la maladie des agglutinines froides (CARDINAL).
Les deux études comprenaient un suivi de 9 semaines après la dernière dose d'Enjaymo.
Les deux études incluaient des patients avec un diagnostic confirmé de maladie des agglutinines froides, posé sur la base d'une hémolyse chronique, d'un test direct à l'antiglobuline polyspécifique (TDA), d'un TDA monospécifique pour C3d, d'un titre d'agglutinines froides ≥64 à 4 °C et d'un TDA IgG ≤1+. Les patients présentant une maladie des agglutinines froides à la suite d'une infection, d'une maladie rhumatologique, d'un lupus érythémateux systémique ou d'une affection hématologique maligne active ont été exclus des études. Les études incluaient des patients présentant des antécédents connus de maladie lymphoproliférative concomitante de bas grade ou atteints de maladie lymphoproliférative concomitante de bas grade.
Les patients inclus dans l'étude CARDINAL ont reçu au moins une transfusion sanguine documentée dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude. Les patients de l'étude CADENZA n'avaient reçu aucune transfusion dans les 6 mois ou pas plus d'une transfusion sanguine dans les 12 mois précédant l'entrée dans l'étude.
Étude CADENZA
Quarante-deux (42) patients ont été randomisés pour recevoir 6500 mg ou 7500 mg de sutimlimab (selon le poids corporel) par voie intraveineuse pendant environ 60 minutes le jour 0, le jour 7 et tous les 14 jours par la suite jusqu'à la semaine 25 (n = 22) ou un placebo (n = 20).
Au terme de la période de traitement de 6 mois (partie A), 39 patients (19 patients ayant précédemment reçu Enjaymo et 20 patients le placebo) ont été traités pendant 12 mois par Enjaymo dans le cadre d'une phase d'extension (partie B). L'exposition totale moyenne à Enjaymo, dans les parties A et B de l'étude CADENZA, était 93 semaines. L'exposition maximale à Enjaymo en phase d'extension (partie B), était 150 semaines. L'exposition totale maximale à Enjaymo dans les parties A et B était de 177 semaines.
Les caractéristiques initiales et démographiques des patients de l'étude CADENZA étaient comparables entre les deux groupes de traitement et comprenaient un âge moyen de 65,3 ans (plage: 46-88) et 68,2 ans (plage: 51-83) et un poids corporel moyen de 66,8 kg (plage: 39-100) et 64,9 kg (plage: 48-95) dans les groupes Enjaymo et placebo respectivement. 77,3% des sujets dans le groupe Enjaymo et 80,0% dans le groupe placebo étaient des femmes. À l'inclusion, le taux moyen d'hémoglobine était de 9,15 g/dl dans le groupe Enjaymo et de 9,33 g/dl dans le groupe placebo. Quant à la bilirubine totale moyenne, elle était de 41,17 µmol/l (2 x LSN) dans le groupe Enjaymo et de 35,77 µmol/l (1,75 x LSN) dans le groupe placebo. Le score de fatigue (FACIT-F) moyen était respectivement de 31,67 et 32,99 dans les groupes Enjaymo et placebo.
L'efficacité a été évaluée en fonction de la proportion de patients qui remplissaient les critères d'évaluation principaux: augmentation des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale de ≥1,5 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26), absence de transfusion sanguine entre la semaine 5 et la semaine 26 et absence de traitement de la maladie des agglutinines froides au-delà des mesures approuvées en vertu du protocole de l'étude entre la semaine 5 et la semaine 26. Un patient a reçu une transfusion sanguine lorsque les seuils d'hémoglobine suivants ont été atteints: taux d'hémoglobine < 7 g/dl ou taux d'hémoglobine < 9 g/dl avec symptômes. Les traitements non autorisés comprenaient le rituximab seul ou en association avec des agents cytotoxiques.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la variation moyenne de la bilirubine totale par rapport à la valeur initiale et la variation moyenne du score FACIT-F par rapport à la valeur initiale.
Les résultats d'efficacité d'Enjaymo chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides sont décrits dans le tableau 4.
Tableau 4 – Résultats d'efficacité chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides dans l'étude CADENZA

a Le répondeur était défini comme un patient présentant une augmentation des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale de ≥1,5 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26), une absence de transfusion sanguine entre la semaine 5 et la semaine 26 et une absence de traitement de la maladie des agglutinines froides au-delà des mesures approuvées en vertu du protocole de l'étude entre la semaine 5 et la semaine 26.
† Les traitements non autorisés comprenaient le rituximab seul ou en association avec des cytostatiques
ND: non déterminé
Dans la partie A de l'étude CADENZA, le taux moyen de bilirubine totale au moment de l'évaluation du traitement était de 12,12 µmol/l (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: -22,13 µmol/l) dans le groupe Enjaymo et de 33,95 µmol/l (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: -1,83 µmol/l) dans le groupe placebo.
Le score FACIT-F moyen au moment de l'évaluation du traitement était de 43,15 dans le groupe sutimlimab et de 33,66 dans le groupe placebo. Pour le groupe Enjaymo, une différence de variation moyenne par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) de 8,93 (erreur-type: 2,45, IC à 95%: 4,0-13,85) comparativement au placebo a été signalée au moment de l'évaluation du traitement.
Dans la partie B de l'étude CADENZA, les taux moyens d'hémoglobine ont été maintenus à > 11 g/dl et une normalisation durable du taux moyen de bilirubine a été observée. Les améliorations du score FACIT-F observées dans la partie A ont été maintenues.
Des signes et symptômes d'hémolyse récurrente ont été observés après la dernière dose d'Enjaymo dans l'étude. D'après les dernières données disponibles au cours du traitement, neuf semaines après la dernière dose dans la partie B, le taux d'hémoglobine moyen a diminué de 2,41 g/dl (écart-type [ET]: 2,21) et la bilirubine moyenne a augmenté de 21,80 μmol/l (ET: 18,14).
Analyse en sous-groupes
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, différents taux de réponse ont été observés en fonction du sexe avec Enjaymo par rapport au placebo:
hommes (n = 9): 60% (Enjaymo) vs 50% (placebo), femmes (n = 33): 76,5% (Enjaymo) vs 6,3% (placebo)
Étude CARDINAL
Vingt-quatre (24) patients ont reçu 6500 mg ou 7500 mg d'Enjaymo (selon le poids corporel) par voie intraveineuse pendant environ 60 minutes le jour 0, le jour 7 et tous les 14 jours par la suite jusqu'à la semaine 25.
À la fin de la période de traitement de 6 mois (partie A), 22 patients ont reçu Enjaymo pendant 24 mois dans le cadre d'une phase d'extension (partie B). L'exposition totale moyenne à Enjaymo, dans les parties A et B de l'étude CARDINAL, était 132 semaines. L'exposition maximale à Enjaymo en phase d'extension (partie B), était 151 semaines. L'exposition totale maximale à Enjaymo dans les parties A et B était de 177 semaines.
L'âge moyen était de 71,3 ans (plage: 55-85). Le poids corporel moyen était de 67,8 kg (plage: 40-112) et 62,5% des participants à l'étude étaient des femmes. À l'inclusion, le taux moyen d'hémoglobine était de 8,59 g/dl, la bilirubine totale moyenne de 53,26 µmol/l (2,6 x LSN) et le score de fatigue (FACIT-F) moyen de 32,5. Le nombre moyen de transfusions dans les 6 mois précédant l'inclusion était de 3,2 (plage: 1-19).
L'efficacité a été évaluée en fonction de la proportion de patients qui remplissaient les critères d'évaluation principaux: augmentation des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale de ≥2 g/dl ou taux d'hémoglobine ≥12 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26), absence de transfusion sanguine entre la semaine 5 et la semaine 26 et absence de traitement de la maladie des agglutinines froides au-delà des mesures approuvées en vertu du protocole de l'étude entre la semaine 5 et la semaine 26.
Les patients ont reçu une transfusion sanguine lorsque les seuils d'hémoglobine suivants ont été atteints: taux d'hémoglobine < 7 g/dl ou taux d'hémoglobine < 9 g/dl avec symptômes. Les traitements non autorisés comprenaient le rituximab seul ou en association avec des cytostatiques.
Les résultats d'efficacité d'Enjaymo chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides sont décrits dans le tableau 5.
Tableau 5: résultats d'efficacité chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides dans l'étude CARDINAL – Partie A

a Le répondeur a été défini comme un patient présentant une augmentation des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale de ≥2 g/dl ou un taux d'hémoglobine ≥12 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26), une absence de transfusion sanguine entre la semaine 5 et la semaine 26 et une absence de traitement de la maladie des agglutinines froides au-delà des mesures approuvées en vertu du protocole de l'étude entre la semaine 5 et la semaine 26.† Les traitements non autorisés comprenaient le rituximab seul ou en association avec des cytostatiques
Dans la partie B de l'étude CARDINAL, les taux moyens d'hémoglobine ont été maintenus à > 11 g/dl et une normalisation durable du taux moyen de bilirubine a été observée.
Des signes et symptômes d'hémolyse récurrente ont été observés après la dernière dose d'Enjaymo dans l'étude. D'après les dernières données disponibles au cours du traitement, neuf semaines après la dernière dose dans la partie B, le taux d'hémoglobine moyen a diminué de 2,28 g/dl (ET: 1,80) et le taux de bilirubine moyen a augmenté de 24,27 μmol/l (ET: 13,51).
Manifestations non médiées par le complément de la maladie des agglutinines froides
Outre les symptômes médiés par l'hémolyse, des symptômes circulatoires induits par le froid peuvent survenir chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides, par ex. l'acrocyanose et le syndrome de Raynaud. Aucune amélioration des symptômes circulatoires induits par le froid n'a été observée sous Enjaymo (voir également à ce sujet la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Pédiatrie
Le sutimlimab n'a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du sutimlimab a été étudiée chez 24 patients (CARDINAL) et 42 patients (CADENZA), dont 51 patients recevant 6500 mg et 15 patients recevant 7500 mg en perfusion intraveineuse avec une dose initiale, suivie d'une dose de charge 7 jours plus tard, puis d'une dose d'entretien toutes les deux semaines pendant 26 semaines. Les expositions totales à l'état d'équilibre aux schémas posologiques recommandés sont indiquées dans le tableau 6.
Tableau 6 – Valeurs moyennes (ET) des paramètres d'exposition d'Enjaymo à l'état d'équilibre

* Abréviations: ASCss = aire sous la courbe entre 2 doses consécutives après atteinte de l'état d'équilibre; Cmin = concentration minimale à l'état d'équilibre, définie comme 1 heure avant l'administration de la dose suivante
Après le début du traitement par sutimlimab, l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 7, avec une accumulation de moins de 2 fois la quantité.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Des concentrations de sutimlimab supérieures à 100 µg/ml ont entraîné une inhibition maximale de la voie classique du complément. Le schéma posologique recommandé a révélé une exposition suffisante au sutimlimab à l'état d'équilibre pour maximiser les effets sur les taux d'hémoglobine, de bilirubine et de C4 total. La concentration minimale estimée à l'état d'équilibre pour l'effet semi-maximal (EC50 ou IC50) était similaire pour l'hémoglobine, C4 et la bilirubine et était comprise entre 86 et 369 µg/ml.
Absorption
Le sutimlimab est administré par voie intraveineuse et est donc entièrement biodisponible.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre dans les compartiments central et périphérique chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides était d'environ 5,8 l.
Métabolisme
Le sutimlimab est une protéine. Il est bien connu que les anticorps sont dégradés par clivage en petits peptides et en acides aminés individuels.
Élimination
La demi-vie du sutimlimab dépend de la concentration plasmatique. Sur la base de la clairance totale (clairance linéaire et non linéaire), la demi-vie d'élimination terminale du sutimlimab est de 16 jours.
Linéarité/Non linéarité
Après administration de doses individuelles, la clairance du sutimlimab a d'abord révélé une forte diminution à des doses inférieures à 30 mg/kg (environ 2 g); la clairance devient indépendante de la dose de 60 à 100 mg de sutimlimab par kg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sutimlimab en fonction du sexe, de l'âge, de l'origine ethnique, des troubles de la fonction hépatique ou des troubles de la fonction rénale. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le poids corporel et l'origine ethnique (japonaise et non japonaise) ont un impact sur la pharmacocinétique du sutimlimab. Une exposition plus faible a été observée chez les sujets dont le poids corporel est plus élevé. L'influence du poids corporel sur la pharmacocinétique a été prise en compte par une recommandation posologique en fonction du poids corporel. Sur la base de la comparaison de plusieurs études, l'ASC0-168 du sutimlimab après l'administration de 30 à 100 mg/kg chez des sujets japonais était jusqu'à 38% supérieure par rapport à des sujets non japonais.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Dans des études sur la toxicité en administration répétée du sutimlimab avec des expositions jusqu'à environ 3-4 fois la dose recommandée chez l'homme, aucun effet sur les organes reproducteurs des singes cynomolgus n'a été observé.
Génotoxicité et cancérogénicité
Aucune étude expérimentale sur les animaux n'a été menée pour étudier le potentiel génotoxique et cancérogène du sutimlimab.
Toxicité sur la reproduction
Une étude du développement pré- et postnatal prolongé (ePPND) chez des singes cynomolgus n'a révélé aucune preuve d'effets délétères sur le développement lors de l'administration de sutimlimab par voie intraveineuse entre l'organogenèse et la naissance à des expositions correspondant à environ 2-3 fois l'ASC chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après la préparation
La stabilité chimique et physique après la préparation de la solution pour perfusion Enjaymo a été démontrée pendant 16 heures entre 15 °C et 25 °C ou pendant 36 heures entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la période de conservation «in use» et les conditions préalables à l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C respectivement 8 heures à température ambiante, en prenant en compte la durée de perfusion prévue, à moins que les flacons ne soient ouverts et que la poche de perfusion ne soit préparée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Ne pas secouer. Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Enjaymo est fourni sous forme de solution en flacon monodose et doit être préparé de manière aseptique par un professionnel de santé, comme suit.
Préparation et administration de la solution non diluée:
1.Retirer Enjaymo du réfrigérateur. Ne pas agiter Enjaymo afin d'éviter la formation de mousse.
2.Les flacons doivent être contrôlés visuellement avant l'administration pour déceler la présence éventuelle de particules et une coloration anormale. La solution Enjaymo est un liquide opalescent, incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas administrer si la solution est décolorée ou contient des particules étrangères.
3.Prélever le volume calculé d'Enjaymo du nombre approprié de flacons conformément à la posologie recommandée (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et le placer dans une poche de perfusion vide. Jeter la solution inutilisée restant dans le flacon.
4.Pour connaître les conditions de stockage, voir la rubrique «Stabilité après la préparation».
5.Laisser la solution pour perfusion atteindre la température ambiante (15 °C-25 °C) avant l'administration. Pour connaître le débit de perfusion, voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». La perfusion doit être administrée sur une période de 1 à 2 heures. La perfusion d'Enjaymo ne doit être effectuée qu'à l'aide d'un filtre de 0,22 µm muni d'une membrane en polyéthersulfone (PES). Des chauffe-perfusions peuvent être utilisés; ne pas dépasser une température de 40 °C.
6.Le cathéter et la tubulure pour perfusion doivent être préremplis avec la solution juste avant la perfusion et immédiatement rincés avec une quantité suffisante (environ 20 ml) de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% après la perfusion.
7.Aucune incompatibilité n'a été observée entre la solution pour perfusion Enjaymo et les poches de perfusion composées de chlorure de polyvinyle (PVC) plastifié au di(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP), d'acétate d'éthylvinyle (EVA) et de polyoléfine (PO), les kits d'administration en PVC plastifié au DEHP, en polypropylène (PP) sans DEHP et en polyéthylène (PE), ainsi que les adaptateurs pour flacon en polycarbonate (PC) et en acrylonitrile butadiène styrène (ABS).
Préparation et administration de la solution diluée:
1.Retirer Enjaymo du réfrigérateur. Ne pas agiter Enjaymo afin d'éviter la formation de mousse.
2.Les flacons doivent être contrôlés visuellement avant l'administration pour déceler la présence éventuelle de particules et une coloration anormale. La solution Enjaymo est un liquide opalescent, incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas administrer si la solution est décolorée ou contient des particules étrangères.
3.Prélever le volume calculé d'Enjaymo du nombre approprié de flacons conformément à la posologie recommandée (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et le placer dans une poche de perfusion vide. Verser le volume calculé de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% dans un volume total de 500 ml. Jeter la solution inutilisée restant dans le flacon.
4.Pour connaître les conditions de stockage, voir la rubrique «Stabilité après la préparation».
5.Laisser la solution pour perfusion atteindre la température ambiante (15 °C-25 °C) avant l'administration. Pour connaître le débit de perfusion, voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». La perfusion doit être administrée sur une période de 1 à 2 heures. La perfusion d'Enjaymo ne doit être effectuée qu'à l'aide d'un filtre de 0,22 µm muni d'une membrane en polyéthersulfone (PES). Des chauffe-perfusions peuvent être utilisés; ne pas dépasser une température de 40 °C.
6.Le cathéter et la tubulure pour perfusion doivent être préremplis avec la solution juste avant la perfusion et immédiatement rincés avec une quantité suffisante (environ 20 ml) de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% après la perfusion.
7.Aucune incompatibilité n'a été observée entre la solution pour perfusion Enjaymo et les poches de perfusion composées de chlorure de polyvinyle (PVC) plastifié au di(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP), d'acétate d'éthylvinyle (EVA) et de polyoléfine (PO), les kits d'administration en PVC plastifié au DEHP, en polypropylène (PP) sans DEHP et en polyéthylène (PE), ainsi que les adaptateurs pour flacon en polycarbonate (PC) et en acrylonitrile butadiène styrène (ABS).
Précautions particulières pour la mise au rebut
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

68074

Présentation

Enjaymo, solution pour perfusion, 1100 mg/22 ml, boîte contenant 1 flacon [A]
Enjaymo, solution pour perfusion, 1100 mg/22 ml, boîte contenant 6 flacons [A]

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Mise à jour de l’information

Juillet 2024