Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ04
Mécanisme d'action
Le sutimlimab est un anticorps monoclonal (AcM) de la classe des immunoglobulines G (IgG), sous-classe 4 (IgG4), qui inhibe la voie classique du complément et se lie spécifiquement au sous-composant s (C1s) du facteur de complément 1. C1s est une protéase sérine qui clive C4. Le sutimlimab n'inhibe pas les activités de la voie des lectines et de la voie alternative d'activation. L'inhibition de la voie classique du complément au niveau de C1s empêche le dépôt d'opsonines du complément à la surface des érythrocytes, ce qui entraîne l'inhibition de l'hémolyse chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides, empêche la formation des anaphylatoxines pro-inflammatoires C3a et C5a et du complexe d'attaque membranaire de C5b à C9 en aval. La maladie des agglutinines froides est caractérisée par une hémolyse chronique, qui est le résultat de la lyse des globules rouges médiée par la voie classique du complément. Le sutimlimab inhibe l'hémolyse chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides en inhibant la voie classique du complément.
Pharmacodynamique
À la fin de la première perfusion de sutimlimab, une inhibition immédiate de la voie classique du complément de plus de 90% a été observée. Cette inhibition a été maintenue chez tous les patients atteints de la maladie des agglutinines froides ayant reçu du sutimlimab à des concentrations supérieures à 100 µg/ml pendant toute la période de traitement de 26 semaines. Les taux de C4 étaient revenus à la normale (0,2 g/l) dans la semaine suivant la première administration de sutimlimab chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides. L'inhibition complète de la voie d'activation classique après le début du traitement par le sutimlimab a entraîné une inhibition rapide de l'hémolyse, comme l'ont démontré la normalisation du taux de bilirubine, la diminution des taux de LDH, l'augmentation des taux d'haptoglobine et la diminution de la numération des réticulocytes.
Après le premier traitement par le sutimlimab, une normalisation presque complète du taux de bilirubine a été observée, accompagnée d'une augmentation rapide des taux d'hémoglobine > 1 g/dl, ce qui démontre l'effet de l'inhibition de la voie classique d'activation. L'étendue et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides dépendent de l'exposition au sutimlimab.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité d'Enjaymo chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides ont été évaluées dans le cadre de deux essais cliniques de 6 mois:
·une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints de la maladie des agglutinines froides (CADENZA)
·une étude à un bras chez des patients atteints de la maladie des agglutinines froides (CARDINAL).
Les deux études comprenaient un suivi de 9 semaines après la dernière dose d'Enjaymo.
Les deux études incluaient des patients avec un diagnostic confirmé de maladie des agglutinines froides, posé sur la base d'une hémolyse chronique, d'un test direct à l'antiglobuline polyspécifique (TDA), d'un TDA monospécifique pour C3d, d'un titre d'agglutinines froides ≥64 à 4 °C et d'un TDA IgG ≤1+. Les patients présentant une maladie des agglutinines froides à la suite d'une infection, d'une maladie rhumatologique, d'un lupus érythémateux systémique ou d'une affection hématologique maligne active ont été exclus des études. Les études incluaient des patients présentant des antécédents connus de maladie lymphoproliférative concomitante de bas grade ou atteints de maladie lymphoproliférative concomitante de bas grade.
Les patients inclus dans l'étude CARDINAL ont reçu au moins une transfusion sanguine documentée dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude. Les patients de l'étude CADENZA n'avaient reçu aucune transfusion dans les 6 mois ou pas plus d'une transfusion sanguine dans les 12 mois précédant l'entrée dans l'étude.
Étude CADENZA
Quarante-deux (42) patients ont été randomisés pour recevoir 6500 mg ou 7500 mg de sutimlimab (selon le poids corporel) par voie intraveineuse pendant environ 60 minutes le jour 0, le jour 7 et tous les 14 jours par la suite jusqu'à la semaine 25 (n = 22) ou un placebo (n = 20).
Au terme de la période de traitement de 6 mois (partie A), 39 patients (19 patients ayant précédemment reçu Enjaymo et 20 patients le placebo) ont été traités pendant 12 mois par Enjaymo dans le cadre d'une phase d'extension (partie B). L'exposition totale moyenne à Enjaymo, dans les parties A et B de l'étude CADENZA, était 93 semaines. L'exposition maximale à Enjaymo en phase d'extension (partie B), était 150 semaines. L'exposition totale maximale à Enjaymo dans les parties A et B était de 177 semaines.
Les caractéristiques initiales et démographiques des patients de l'étude CADENZA étaient comparables entre les deux groupes de traitement et comprenaient un âge moyen de 65,3 ans (plage: 46-88) et 68,2 ans (plage: 51-83) et un poids corporel moyen de 66,8 kg (plage: 39-100) et 64,9 kg (plage: 48-95) dans les groupes Enjaymo et placebo respectivement. 77,3% des sujets dans le groupe Enjaymo et 80,0% dans le groupe placebo étaient des femmes. À l'inclusion, le taux moyen d'hémoglobine était de 9,15 g/dl dans le groupe Enjaymo et de 9,33 g/dl dans le groupe placebo. Quant à la bilirubine totale moyenne, elle était de 41,17 µmol/l (2 x LSN) dans le groupe Enjaymo et de 35,77 µmol/l (1,75 x LSN) dans le groupe placebo. Le score de fatigue (FACIT-F) moyen était respectivement de 31,67 et 32,99 dans les groupes Enjaymo et placebo.
L'efficacité a été évaluée en fonction de la proportion de patients qui remplissaient les critères d'évaluation principaux: augmentation des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale de ≥1,5 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26), absence de transfusion sanguine entre la semaine 5 et la semaine 26 et absence de traitement de la maladie des agglutinines froides au-delà des mesures approuvées en vertu du protocole de l'étude entre la semaine 5 et la semaine 26. Un patient a reçu une transfusion sanguine lorsque les seuils d'hémoglobine suivants ont été atteints: taux d'hémoglobine < 7 g/dl ou taux d'hémoglobine < 9 g/dl avec symptômes. Les traitements non autorisés comprenaient le rituximab seul ou en association avec des agents cytotoxiques.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la variation moyenne de la bilirubine totale par rapport à la valeur initiale et la variation moyenne du score FACIT-F par rapport à la valeur initiale.
Les résultats d'efficacité d'Enjaymo chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides sont décrits dans le tableau 4.
Tableau 4 – Résultats d'efficacité chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides dans l'étude CADENZA

a Le répondeur était défini comme un patient présentant une augmentation des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale de ≥1,5 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26), une absence de transfusion sanguine entre la semaine 5 et la semaine 26 et une absence de traitement de la maladie des agglutinines froides au-delà des mesures approuvées en vertu du protocole de l'étude entre la semaine 5 et la semaine 26.
† Les traitements non autorisés comprenaient le rituximab seul ou en association avec des cytostatiques
ND: non déterminé
Dans la partie A de l'étude CADENZA, le taux moyen de bilirubine totale au moment de l'évaluation du traitement était de 12,12 µmol/l (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: -22,13 µmol/l) dans le groupe Enjaymo et de 33,95 µmol/l (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: -1,83 µmol/l) dans le groupe placebo.
Le score FACIT-F moyen au moment de l'évaluation du traitement était de 43,15 dans le groupe sutimlimab et de 33,66 dans le groupe placebo. Pour le groupe Enjaymo, une différence de variation moyenne par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) de 8,93 (erreur-type: 2,45, IC à 95%: 4,0-13,85) comparativement au placebo a été signalée au moment de l'évaluation du traitement.
Dans la partie B de l'étude CADENZA, les taux moyens d'hémoglobine ont été maintenus à > 11 g/dl et une normalisation durable du taux moyen de bilirubine a été observée. Les améliorations du score FACIT-F observées dans la partie A ont été maintenues.
Des signes et symptômes d'hémolyse récurrente ont été observés après la dernière dose d'Enjaymo dans l'étude. D'après les dernières données disponibles au cours du traitement, neuf semaines après la dernière dose dans la partie B, le taux d'hémoglobine moyen a diminué de 2,41 g/dl (écart-type [ET]: 2,21) et la bilirubine moyenne a augmenté de 21,80 μmol/l (ET: 18,14).
Analyse en sous-groupes
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, différents taux de réponse ont été observés en fonction du sexe avec Enjaymo par rapport au placebo:
hommes (n = 9): 60% (Enjaymo) vs 50% (placebo), femmes (n = 33): 76,5% (Enjaymo) vs 6,3% (placebo)
Étude CARDINAL
Vingt-quatre (24) patients ont reçu 6500 mg ou 7500 mg d'Enjaymo (selon le poids corporel) par voie intraveineuse pendant environ 60 minutes le jour 0, le jour 7 et tous les 14 jours par la suite jusqu'à la semaine 25.
À la fin de la période de traitement de 6 mois (partie A), 22 patients ont reçu Enjaymo pendant 24 mois dans le cadre d'une phase d'extension (partie B). L'exposition totale moyenne à Enjaymo, dans les parties A et B de l'étude CARDINAL, était 132 semaines. L'exposition maximale à Enjaymo en phase d'extension (partie B), était 151 semaines. L'exposition totale maximale à Enjaymo dans les parties A et B était de 177 semaines.
L'âge moyen était de 71,3 ans (plage: 55-85). Le poids corporel moyen était de 67,8 kg (plage: 40-112) et 62,5% des participants à l'étude étaient des femmes. À l'inclusion, le taux moyen d'hémoglobine était de 8,59 g/dl, la bilirubine totale moyenne de 53,26 µmol/l (2,6 x LSN) et le score de fatigue (FACIT-F) moyen de 32,5. Le nombre moyen de transfusions dans les 6 mois précédant l'inclusion était de 3,2 (plage: 1-19).
L'efficacité a été évaluée en fonction de la proportion de patients qui remplissaient les critères d'évaluation principaux: augmentation des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale de ≥2 g/dl ou taux d'hémoglobine ≥12 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26), absence de transfusion sanguine entre la semaine 5 et la semaine 26 et absence de traitement de la maladie des agglutinines froides au-delà des mesures approuvées en vertu du protocole de l'étude entre la semaine 5 et la semaine 26.
Les patients ont reçu une transfusion sanguine lorsque les seuils d'hémoglobine suivants ont été atteints: taux d'hémoglobine < 7 g/dl ou taux d'hémoglobine < 9 g/dl avec symptômes. Les traitements non autorisés comprenaient le rituximab seul ou en association avec des cytostatiques.
Les résultats d'efficacité d'Enjaymo chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides sont décrits dans le tableau 5.
Tableau 5: résultats d'efficacité chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides dans l'étude CARDINAL – Partie A

a Le répondeur a été défini comme un patient présentant une augmentation des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale de ≥2 g/dl ou un taux d'hémoglobine ≥12 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (moyenne des semaines 23, 25 et 26), une absence de transfusion sanguine entre la semaine 5 et la semaine 26 et une absence de traitement de la maladie des agglutinines froides au-delà des mesures approuvées en vertu du protocole de l'étude entre la semaine 5 et la semaine 26.† Les traitements non autorisés comprenaient le rituximab seul ou en association avec des cytostatiques
Dans la partie B de l'étude CARDINAL, les taux moyens d'hémoglobine ont été maintenus à > 11 g/dl et une normalisation durable du taux moyen de bilirubine a été observée.
Des signes et symptômes d'hémolyse récurrente ont été observés après la dernière dose d'Enjaymo dans l'étude. D'après les dernières données disponibles au cours du traitement, neuf semaines après la dernière dose dans la partie B, le taux d'hémoglobine moyen a diminué de 2,28 g/dl (ET: 1,80) et le taux de bilirubine moyen a augmenté de 24,27 μmol/l (ET: 13,51).
Manifestations non médiées par le complément de la maladie des agglutinines froides
Outre les symptômes médiés par l'hémolyse, des symptômes circulatoires induits par le froid peuvent survenir chez les patients atteints de la maladie des agglutinines froides, par ex. l'acrocyanose et le syndrome de Raynaud. Aucune amélioration des symptômes circulatoires induits par le froid n'a été observée sous Enjaymo (voir également à ce sujet la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Pédiatrie
Le sutimlimab n'a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans.