Composition

Principes actifs
Tafasitamab (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par technologie d’ADN recombinant.)
Excipients
Citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20
Un flacon de MINJUVI contient 7,4 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

MINJUVI est indiqué en association avec le lénalidomide, suivi par MINJUVI en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire après au moins une ligne de traitement systémique à base d’anticorps ciblant le CD20, qui ne sont pas éligibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS).

Posologie/Mode d’emploi

MINJUVI doit être administré par un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer.
Prémédication
Administrer une prémédication afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion 30 minutes à 2 heures avant la perfusion de MINJUVI. La prémédication est facultative pour les perfusions ultérieures chez les patients qui ne présentent pas de réaction liée à la perfusion au cours des 3 premières perfusions.
La prémédication peut inclure des antipyrétiques (par ex. paracétamol), des antagonistes des récepteurs H1 de l'histamine (par ex. diphénhydramine), des antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (par ex. cimétidine), ou des glucocorticostéroïdes (par ex. méthylprednisolone).
Traitement des réactions liées à la perfusion
Si une réaction liée à la perfusion se produit (de Grade 2 et plus), interrompre la perfusion. En outre, instaurer un traitement médical approprié des symptômes par l’administration d’un antihistaminique et/ou de paracétamol ou de méthylprednisolone (ou équivalent) et, si nécessaire, d’autres médicaments (par ex., épinéphrine, bronchodilatateur). Une fois que les signes et symptômes sont résolus ou ont diminué au grade 1, la perfusion de MINJUVI peut être reprise à un débit de perfusion réduit. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 4, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et le traitement par MINJUVI interrompu définitivement (voir le Tableau 1).
Si un patient a présenté une réaction liée à la perfusion de Grade 1 à 3 auparavant, une prémédication doit être administrée avant les perfusions de MINJUVI.
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 12 mg de MINJUVI par kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse selon le schéma posologique suivant. Chaque cycle comporte 28 jours.
•Cycle 1 : administrer la perfusion les jours 1, 4, 8, 15 et 22 du cycle.
•Cycles 2 et 3 : administrer la perfusion les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle.
•Cycle 4 jusqu’à progression de la maladie : administrer la perfusion les jours 1 et 15 de chaque cycle.
En outre, les patients devront s’auto-administrer les gélules de lénalidomide à la dose initiale recommandée de 25 mg par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose initiale et les doses ultérieures peuvent être ajustées conformément à l’information professionnelle sur le lénalidomide.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Durée du traitement
MINJUVI plus lénalidomide en association est administré pendant un maximum de douze cycles de 28 jours.
Après un maximum de douze cycles de traitement combiné, arrêter le traitement par lénalidomide et continuer les perfusions de MINJUVI en tant qu'agent unique les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
Le Tableau 1 présente les modifications de la dose en cas de réactions indésirables. Pour les modifications de la dose concernant le lénalidomide, veuillez consulter également l’information professionnelle sur le lénalidomide.
Tableau 1: Modifications de la dose en cas de réactions indésirables

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique n’a pas été formellement évalué dans les essais cliniques spécifiques au médicament, toutefois, aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du tafasitamab n'a été observée lors d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et valeur quelconque de l'ASAT). L’effet d'une insuffisance hépatique modérée à grave (bilirubine totale > 1,5 fois la LSN et valeur quelconque de l'ASAT) est inconnu.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’effet de l’insuffisance rénale n’a pas été formellement évalué dans les essais cliniques spécifiques au médicament, toutefois, aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du tafasitamab n'a été observée lors d'une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 et < 90 ml/min estimée par la formule de Cockcroft et Gault). L’effet d'une insuffisance rénale grave à une maladie rénale au stade terminal (ClCr < 30 ml/min) est inconnu.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients âgés (≥ 65 ans). Parmi les 81 patients traités dans l’étude L-MIND, 56 (69 %) étaient âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés de plus de 65 ans avaient une incidence numériquement supérieure d’événements indésirables graves survenus au cours du traitement (55 %) que les patients dont l’âge est ≤ 65 ans (44 %).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas étudiées. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
MINJUVI est administré par perfusion après reconstitution et dilution.
•Pour la première perfusion du cycle 1, le débit de la perfusion intraveineuse doit être de 70 ml/h durant les 30 premières minutes. Ensuite, augmenter le débit afin de terminer la première perfusion dans un délai de 2,5 heures.
•Toutes les perfusions ultérieures doivent être administrées sur une période de 1,5 à 2 heures.
•Ne pas co-administrer avec d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion.
Ne pas administrer MINJUVI par injection rapide intraveineuse ou bolus intraveineux.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration, voir les Instructions pour la reconstitution et la dilution.

Contre-indications

Hypersensibilité au tafasitamab ou à l’un des excipients énumérés dans la section Composition.

Mises en garde et précautions

Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir et ont été signalées plus fréquemment lors de la première perfusion ; voir « Effets indésirables ». Les patients doivent être étroitement surveillés tout au long de la perfusion. Recommander aux patients de contacter leurs professionnels de santé s’ils présentent des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion comprenant fièvre, frissons, éruption cutanée ou problèmes respiratoires au cours des 24 heures suivant la perfusion.
Administrer une prémédication aux patients avant de commencer la perfusion de MINJUVI (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Surveiller les patients fréquemment pendant la perfusion. Selon la gravité de la réaction liée à la perfusion, interrompre la perfusion ou arrêter le traitement par MINJUVI (voir « Posologie/ Mode d’emploi »). Instaurer une prise en charge médicale adéquate.
Myélosuppression
Le traitement par MINJUVI peut provoquer une myélosuppression sérieuse et/ou grave, y compris une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (voir « Effets indésirables »). Surveiller les numérations sanguines tout au long du traitement et avant l’administration de chaque cycle de traitement. Interrompre MINJUVI selon la gravité de la réaction indésirable (voir le Tableau 1).
Se reporter à l’information professionnelle sur le lénalidomide pour les modifications posologiques.
Neutropénie
Des neutropénies, y compris une neutropénie fébrile, ont été signalées durant le traitement par MINJUVI. L'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) peut être envisagée. Anticiper, évaluer et traiter les symptômes ou signes de développement d'une infection.
Thrombocytopénie
Des thrombocytopénies ont été signalées durant le traitement par MINJUVI. Envisager l'interruption des traitements concomitants qui peuvent augmenter le risque de saignement (par ex., inhibiteurs plaquettaires, anticoagulants).
Recommander aux patients de signaler les signes ou symptômes quelconques d’hématomes ou de saignement immédiatement.
Infections
Des infections fatales et graves, y compris des infections opportunistes, sont survenues chez les patients durant le traitement par MINJUVI. Administrer MINJUVI aux patients présentant une infection active uniquement si l’infection est traitée de façon appropriée et bien contrôlée. Les patients qui ont des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques peuvent présenter un risque accru d’infection et doivent être surveillés de façon appropriée.
Recommander aux patients de contacter leurs professionnels de santé en cas d'apparition de fièvre ou d'autres signes d’une infection éventuelle tels que frissons, toux ou douleur à la miction.
Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés durant un traitement combiné incluant le tafasitamab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d’une LEMP. En cas de suspicion d’une LEMP, le traitement par MINJUVI doit être immédiatement suspendu. Une orientation vers un neurologue doit être envisagée. Les mesures diagnostiques appropriées peuvent comprendre une IRM, une recherche de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien, et des examens neurologiques répétés. Si la LEMP est confirmée, le traitement par MINJUVI doit être définitivement interrompu.
Syndrome de lyse tumorale
Les patients présentant une lourde charge tumorale et une tumeur à prolifération rapide pourraient avoir un risque accru de syndrome de lyse tumorale (SLT). Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été observé durant le traitement par MINJUVI chez des patients atteints d'un DLBCL. Des mesures ou une prophylaxie appropriée selon les recommandations locales doivent être utilisées avant le traitement par MINJUVI. Les patients doivent être étroitement surveillés pour l'apparition éventuelle du SLT durant le traitement par MINJUVI.
Immunisations
La sécurité d’emploi d'une vaccination par des vaccins vivants suite à un traitement par MINJUVI n’a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins vivants n’est pas recommandée en concomitance avec un traitement par MINJUVI.
Allongement de l'intervalle QT
Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés durant le traitement par le tafasitamab.
Syncope
Des cas de syncope ont été rapportés durant le traitement par le tafasitamab.
Cellules CAR-T
A ce jour peu de données sont disponibles pour indiquer si un traitement à base de CAR-T anti CD19 est sûr et efficace après un traitement par le tafasitamab.
Excipient
Ce médicament contient 37,0 mg de sodium pour 5 flacons (la dose pour un patient pesant 83 kg), équivalent à 1,85 % de la consommation quotidienne maximale recommandée par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le tafasitamab. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tafasitamab n'a été observée en cas d'utilisation concomitante avec le lénalidomide.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer
Le traitement par tafasitamab associé au lénalidomide ne doit pas être instauré chez les patients de sexe féminin, sauf si une grossesse a été exclue. Veuillez également consulter l’information professionnelle sur le lénalidomide.
Selon le mécanisme d’action du tafasitamab, une immunotoxicité ne peut être exclue chez le nouveau-né, en particulier la possibilité d’une déplétion des lymphocytes B. Recommander aux femmes aptes à procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tafasitamab et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.
Grossesse
Le tafasitamab est administré en association avec le lénalidomide pendant 12 cycles au maximum. Le lénalidomide peut causer des dommages embryo-fœtaux et est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse pour le lénalidomide sont satisfaites.
Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du tafasitamab chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n’a été menée sur l’animal avec le tafasitamab. Cependant, on sait que les IgG traversent le placenta et le tafasitamab pourrait provoquer une déplétion des lymphocytes B fœtaux sur la base de son mécanisme d’action En cas d’exposition pendant la grossesse, les nouveau-nés doivent être surveillés pour déceler une déplétion à lymphocytes B et les vaccinations avec des vaccins à virus vivant doivent être reportées jusqu'à ce que la numération des lymphocytes B du nourrisson soit rétablie.
MINJUVI ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les conditions cliniques de la femme nécessitent un traitement par le tafasitamab.
Allaitement
On ne sait pas si le tafasitamab est excrété dans le lait maternel chez l'être humain. Cependant, on sait que les IgG maternelles sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain. En raison du potentiel de réactions indésirables chez les nourrissons allaités dues au tafasitamab, recommander aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par tafasitamab et jusqu’à au moins 3 mois après la dernière dose.
Fertilité
Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer les effets potentiels du tafasitamab sur la fertilité. Cependant, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé dans une étude de toxicité à doses répétées chez les animaux.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

MINJUVI a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Au total, plus de 500 patients ont été exposés au tafasitamab dans le cadre du programme de développement clinique de Minjuvi, soit en monothérapie, soit en association avec d’autres médicaments. Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés au cours du traitement de 239 patients atteints d’un lymphome non Hodgkinien (NHL), y compris 81 patients atteints d'un DLBCL en rechute ou réfractaire non-éligible à une autogreffe de cellules souches de l'étude pivot MOR208C203 (L-MIND), dans laquelle le tafasitamab a été utilisé en association avec le lénalidomide.
Des événements indésirables graves sont survenus chez 40,6 % des patients atteints d’un NHL ayant reçu le tafasitamab. Les événements indésirables graves (survenant chez ≥ 3 % des patients atteints d’un NHL) comprenaient une neutropénie fébrile (6,7 %) et une pneumonie (4,2 %). Des événements indésirables fatals sont survenus chez 3,8 % des patients atteints d’un NHL ayant reçu le tafasitamab, les plus fréquents étant des infections et infestations (2,5%).
L'interruption définitive du tafasitamab en raison d’un événement indésirable est survenu chez 13 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’interruption définitive du tafasitamab correspondaient à des infections et infestations (4,6 %), des affections hématologiques et du système lymphatique (1,7 %), et des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (1,3 %).
Les effets indésirables observés et les fréquences dérivées de l’analyse groupée des patients atteints d’un NHL ayant reçu le tafasitamab sont énumérés ci-dessous. Les fréquences des effets indésirables sont basées sur la fréquence des événements indésirables toutes causes confondues, où une proportion des événements indésirables peut avoir d’autres causes que le médicament, tels que la maladie, d’autres médicaments ou des causes non apparentées.
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
« très fréquents » (≥1/10),
« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
« rares » (≥1/10 000 à <1/1000),
« très rares » (<1/10 000).
« Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de fréquence.
Infections et infestations
Très fréquent : Infections bactériennes, virales et fongiques+, dont infections opportunistes avec issue fatale (par ex., aspergillose broncho-pulmonaire, bronchite, pneumonie et infection des voies urinaires) [51,5 %]
Fréquent : Septicémie++
Néoplasmes bénins, malins et non précisés (dont kystes et polypes)
Fréquent : Carcinome basocellulaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Neutropénie (40,6 %)+, anémie (30,1 %)+, thrombocytopénie (20,5 %)+, et leucopénie (12,6 %)+
Fréquent : Neutropénie fébrile+, lymphopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent : Hypogammaglobulinémie, augmentation du taux de protéine C réactive
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Hypokaliémie (15,1 %), diminution de l’appétit (10 %)
Fréquent : Hypomagnésémie, perte de poids, hypocalcémie
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées (10 %)
Fréquent : Paresthésie, dysgueusie
Fréquence inconnue : Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : Toux (15,5 %), dyspnée (10,0 %)
Fréquent : Congestion nasale, et exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhée (24,7 %), nausées (16,7 %), constipation (16,3 %), vomissements (12,6 %)
Fréquent : douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Augmentation des transaminases+++, de la gamma-glutamyltransférase, et hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Éruption cutanée (11,7 %)++++
Fréquent : Prurit, alopécie, hyperhidrose, et érythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : Douleur dorsale (13 %)
Fréquent : Spasmes musculaires, douleur dans les extrémités, et arthralgie
Occasionnel : Douleur musculosquelettique
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Augmentation de la créatinine sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : Asthénie+++++ (36,8 %), œdème périphérique (14,2 %), et pyrexie (14,2 %)
Fréquent : Inflammation des muqueuses
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquent : Réaction liée à la perfusion (13,4 %)+
+ Des informations supplémentaires sur cette réaction indésirable sont fournies dans la section ci-dessous
++ la septicémie comprend septicémie, septicémie liée à un dispositif, septicémie à Escherichia, septicémie à Klebsiella, septicémie neutropénique, septicémie à streptocoque, et urosepsie
+++Les augmentations des transaminases comprennent une augmentation des transaminases, de l'ALAT et de l'ASAT
++++ Les éruptions cutanées comprennent éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, éruption, papuleuse, éruption prurigineuse, et éruption pustuleuse
++++ L’asthénie comprend asthénie, fatigue, et malaise
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Les effets indésirables spécifiques sont décrits pour l’étude pivot MOR208C203 (L-MIND).
Myélosuppression
Le traitement par tafasitamab peut provoquer une myélosuppression sérieuse ou grave, y compris une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (voir « Mises en garde et précautions »). Dans l’étude MOR208C203, 49,4 % des patients traités par le tafasitamab et le lénalidomide ont eu une neutropénie. Les effets indésirables hématologiques et du système lymphatique de grade 3 ou plus sont survenus chez 55,6 % des patients et comprenaient une neutropénie (48,1 %), une thrombocytopénie (16 %), une neutropénie fébrile (12,3 %), une leucopénie (9,9%) et une anémie (7,4 %). Les effets indésirables hématologiques et du système lymphatique de grade 4 sont survenus chez 30,9 % des patients et comprenaient une neutropénie (dont une agranulocytose), une thrombocytopénie, une neutropénie fébrile et une leucopénie.
Lorsque les patients de l'étude MOR208C203 sont passés du tafasitamab plus lénalidomide dans la phase de traitement combiné au tafasitamab seul dans la phase de monothérapie prolongée, les incidences des effets hématologiques et du système lymphatique étaient au moins 20 % plus basses pour la neutropénie, l'anémie et la thrombocytopénie ; aucun cas de neutropénie fébrile n'a été signalé avec le tafasitamab en monothérapie.
Infections
Des infections bactériennes, fongiques, et une nouvelle ou une réactivation d'une infection virale peuvent survenir pendant et après le traitement par tafasitamab (voir « Mises en garde et précautions »). Dans l’étude MOR208C203, 72,8 % des patients traités par le tafasitamab et le lénalidomide ont présenté une infection. Des infections de grade 3 ou plus sont survenues chez 35,8 % des patients traités par tafasitamab et lénalidomide. Les infections de grade 3 ou plus les plus fréquemment signalées étaient une pneumonie (9,9 %), une septicémie (y compris septicémie à Klebsiella, septicémie neutropénique, et septicémie à streptocoque (4,9%) ; une infection des voies respiratoires hautes et basses, une infection des voies urinaires (2,5 %). Un décès dû à une infection a été déclaré chez 2,5 % des patients dans les 30 jours suivant le dernier traitement.
Réactions liées à la perfusion
Dans l’étude MOR208C203, 6,2 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion. Quatrevingts pour cent de ces réactions se sont produites lors du cycle 1 ou 2 ; toutes étaient de grade 1 et ont disparu le jour de leur survenue. Les symptômes comprenaient des frissons, des bouffées vasomotrices, une dyspnée et une hypertension (voir « Mises en garde et précautions »).
Immunogénicité
L'immunogénicité du tafasitamab n'a pas encore été entièrement caractérisée.
La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité des essais. Par ailleurs, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de l’essai, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants, et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le tafasitamab avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou à d'autres médicaments peut induire en erreur.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdose, les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes ou symptômes de réactions indésirables, et des soins de soutien doivent être administrés, le cas échéant.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX12
Mécanisme d’action
Le tafasitamab est un anticorps monoclonal à fragment Fc modifié qui cible l’antigène CD19 exprimé à la surface des précurseurs des lymphocytes B et des lymphocytes B matures.
Suite à sa liaison au CD19, le tafasitamab stimule la lyse des cellules B en :
•recrutant les cellules immunitaires effectrices telles que les cellules tueuses naturelles, les cellules T γδ et les phagocytes
•induisant directement la mort cellulaire (apoptose)
La modification du fragment Fc entraîne une augmentation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.
Le tafasitamab associé au lénalidomide a mené à une augmentation de la cytotoxicité in vitro plus importante que les effets de l’un des deux agents seul.
Pharmacodynamique
Chez les patients atteints d'un DLBCL en rechute ou réfractaire, le tafasitamab a mené à une diminution de la numération des lymphocytes B du sang périphérique. La diminution par rapport à la numération des lymphocytes B de référence a atteint 97 % après huit jours de traitement dans l’étude MOR208C203 (L-MIND). La diminution maximale du nombre de lymphocytes B à environ 100 % (médiane) a été atteinte au cours des 16 semaines de traitement.
Bien que la déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique soit un effet pharmacodynamique mesurable, elle n’est pas directement corrélée avec la déplétion des lymphocytes B dans les organes solides ou les tissus malins.
Efficacité clinique
Le tafasitamab associé au lénalidomide, suivi de tafasitamab en monothérapie a été évalué dans le cadre de l'étude MOR208C203 (L-MIND), une étude multicentrique en ouvert à bras unique. Cette étude a été menée chez des patients adultes atteints d'un DLBCL en rechute ou réfractaire après 1 à 3 traitements systémiques antérieurs pour le DLBCL, qui, au moment de l’essai, n’étaient pas candidats à une chimiothérapie à haute dose suivie d'une AGCS. L’un des traitements systémiques antérieurs devait inclure une thérapie ciblant le CD20. L’étude excluait les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (bilirubine sérique totale > 3 mg/dl) et les patients insuffisants rénaux (CrCL < 60 ml/min), ainsi que les patients présentant des antécédents ou preuve de maladie cardiovasculaire, maladie du SNC et/ou toute autre maladie systémique cliniquement significative. Les patients ayant des antécédents connus de DLBCL « double/triple-hit » étaient également exclus de l’entrée dans l’étude.
Le lénalidomide augmente le risque d'événements thrombo-emboliques chez les patients à haut risque de thrombose ; par conséquent, l'étude a également exclu les patients ayant des antécédents ou à haut risque d'événement thromboembolique qui n'étaient pas disposés/capables de prendre une prophylaxie antithrombotique durant toute la période de traitement.
Lors des trois premiers cycles, les patients ont reçu 12 mg/kg de tafasitamab par perfusion les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours, plus une dose de charge le jour 4 du cycle 1. Par la suite, le tafasitamab a été administré les jours 1 et 15 de chaque cycle jusqu’à la progression de la maladie. Une prémédication comprenant des antipyrétiques, des inhibiteurs des récepteurs H1 et H2 de l’histamine et des glucocorticostéroïdes a été administrée 30 à 120 minutes avant les trois premières perfusions de tafasitamab.
Les patients se sont auto-administrés 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant un maximum de 12 cycles.
Au total, 81 patients ont été inclus dans l’étude. L’âge médian était de 72 ans (intervalle : 41 à 86 ans) ; 89 % étaient de race blanche et 54 % des hommes. Le nombre médian de traitements antérieurs était de deux (intervalle : 1 à 4), avec 40 patients (49,4 %) ayant reçu une thérapie antérieure et 35 patients (43,2 %) ayant reçu 2 lignes antérieures de traitement. Cinq patients (6,2 %) avaient eu 3 lignes antérieures de traitement et 1 patient (1,2 %) avait eu 4 lignes antérieures de traitement. Tous les patients avaient reçu un traitement précédent à base d’anti-CD20. Huit patients présentaient un diagnostic de DLBCL transformé à partir d’un lymphome de bas grade. Quinze patients (18,5 %) présentaient une maladie réfractaire primaire (c'est-à-dire ont montré une réponse inférieure à une réponse partielle au traitement de première intention ou une récidive/progression de la maladie dans les 6 mois suivant la fin du traitement de première intention), 36 (44,4 %) étaient réfractaires à leur dernière thérapie antérieure et 34 (42,0 %) étaient réfractaires au rituximab. Neuf patients (11,1 %) avaient reçu une AGSC au préalable. Les raisons principales pour lesquelles les patients (ensemble complet d’analyse) n'étaient pas candidats à une AGSC comprenaient l’âge (45,7 %), le caractère réfractaire de la maladie à une chimiothérapie de rattrapage (23,5 %), des comorbidités (13,6 %) et le refus d’une chimiothérapie à haute dose/une AGCS (16,0 %). Un patient a reçu le tafasitamab, mais pas le lénalidomide. Les 80 autres patients ont reçu au moins une dose de tafasitamab et de lénalidomide. Tous les patients inclus dans l’étude L-MIND présentaient un diagnostic de DLBCL établi par un examen anatomopathologique local. Toutefois, chez 10 patients, l’examen anatomopathologique central n’a pas permis de confirmer la présence d’un DLBCL. La durée médiane de l’exposition au tafasitamab et au lénalidomide était de 9,2 mois (intervalle : 0,23 à 78,45 mois). Trente-deux (39,5 %) patients ont terminé 12 cycles de traitement par tafasitamab. Trente (37,0 %) patients ont terminé 12 cycles de traitement par lénalidomide.
L’évaluation de l’efficacité était basée sur le meilleur taux de réponse objective (TRO), défini comme la proportion de répondeurs complets et partiels, et la durée de réponse (DdR), évaluée par un comité d’examen indépendant selon les critères d’évaluation de la réponse 2007 du groupe de travail international. Les autres critères d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).
Les principaux résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Résumé des résultats d’efficacité chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire dans l’étude MOR208C203 (L-MIND), date limite de clôture des données 14 Novembre 2022

ITT = intention de traiter ; NA = non atteinte
*Un patient a reçu du tafasitamab uniquement
IC : intervalle de confiance binomal exact utilisant la méthode de Clopper Pearson
a Estimations de Kaplan Meier
Parmi les huit patients qui avaient un DLBCL transformé provenant d’un lymphome indolent antérieur, sept patients ont présenté une réponse objective (deux patients une RC, cinq patients une RP) et un patient a présenté une maladie stable, comme meilleure réponse au traitement par tafasitamab + lénalidomide.
Autorisation à durée limitée
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament MINJUVI est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

Absorption
Selon une analyse pharmacocinétique de la population pour le tafasitamab associé au lénalidomide, les concentrations sériques minimales moyennes de tafasitamab (± écart type) étaient de 179 (± 53) µg/ml au cours des administrations intraveineuses hebdomadaires de 12 mg/kg les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles 1-3 (plus une dose supplémentaire le jour 4 du cycle 1). Au cours de l’administration tous les 14 jours à partir du cycle 4, les concentrations sériques minimales moyennes étaient de 153 (± 68) μg/ml. Les concentrations sériques maximales globales de tafasitamab étaient de 483 (± 109) μg/ml.
Distribution
Le volume de distribution total pour le tafasitamab était de 9,3 l.
Métabolisme
La voie exacte par laquelle le tafasitamab est métabolisé n’a pas été caractérisée. En tant qu'anticorps monoclonal humanisé de type IgG, on s'attend à ce que le tafasitamab soit dégradé en peptides de petite taille et en acides aminés par des voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.
Élimination
La clairance du tafasitamab était de 0,41 l/jour et sa demi-vie d’élimination terminale était de 16,9 jours. Des observations à long terme ont indiqué que la clairance du tafasitamab diminuait avec le temps pour atteindre 0,19 l/jour après deux ans.
Cinétique pour certains groupes de patients
Le poids corporel (40 à 163 kg) a un effet significatif sur la pharmacocinétique du tafasitamab, avec une clairance et un volume de distribution plus élevés attendus avec un poids corporel plus élevé. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tafasitamab n'a été observée en fonction de l'âge (16 à 90 ans), du sexe, de l'insuffisance rénale légère à modérée (CrCL 30-89 mL/min estimé par l'équation de Cockcroft-Gault) et de l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois ULN et toute AST). L'effet de l'insuffisance rénale sévère ou de l'insuffisance rénale terminale (CrCL < 30 ml/min), de l'insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 fois la LSN et toute ASAT) et de la race/origine ethnique sur la pharmacocinétique du tafasitamab ne sont pas connus.

Données précliniques

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain.
Tafasitamab s'est avéré hautement spécifique à l’antigène CD19 à la surface des lymphocytes B. Des études de toxicité suivant une administration intraveineuse à des singes cynomolgus n'ont montré aucun autre effet que la déplétion pharmacologique attendue des lymphocytes B dans le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Ces modifications se sont inversées après l’arrêt du traitement.
Génotoxicité
Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec tafasitamab.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec tafasitamab.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement ni d’étude de fertilité n’a été réalisée avec tafasitamab.
Dans l'étude de toxicité générale de 13 semaines à doses répétées chez le singe cynomolgus, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé jusqu’à la dose la plus élevée évaluée de 100 mg/kg/semaine (environ 8 fois le niveau d’exposition chez l'homme d'après l’ASC à la dose clinique de 12 mg/kg/semaine).

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
Aucune incompatibilité n’a été observée avec le matériel de perfusion standard.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
Solution reconstituée (avant la dilution)
La préparation ne contient pas de conservateur.
Une fois reconstituée, la préparation ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 30 jours au maximum entre 2 °C et 8 °C ou pendant 24 heures au maximum à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser les 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Ne pas congeler ou agiter.
Solution diluée (solution pour perfusion)
Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 14 jours à une température comprise entre 2 et 8 °C, puis 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Ne pas congeler ou agiter.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
MINJUVI est fourni sous forme de flacons stériles à usage unique sans agent de conservation. MINJUVI doit être reconstitué et dilué avant la perfusion intraveineuse.
Utiliser une technique aseptique appropriée pour la reconstitution et la dilution.
Instructions pour la reconstitution
•Déterminer la dose de tafasitamab selon le poids du patient en multipliant 12 mg par le poids du patient (kg). Calculer ensuite le nombre de flacons de tafasitamab nécessaires (chaque flacon contient 200 mg de tafasitamab).
•À l'aide d'une seringue stérile, ajouter délicatement 5,0 ml d’eau stérile pour injection dans chaque flacon de tafasitamab. Diriger le jet vers les parois de chaque flacon et non directement sur la poudre lyophilisée.
•Mélanger délicatement le ou les flacons reconstitués pour faciliter la dissolution de la poudre lyophilisée. Ne pas secouer ou agiter vigoureusement. Ne pas prélever le contenu avant que la poudre soit entièrement dissoute. La poudre lyophilisée doit se dissoudre dans les 5 minutes.
•La solution reconstituée doit avoir l'apparence d'une solution incolore à légèrement jaune. Avant de poursuivre, s’assurer de l'absence de particules ou de décoloration par inspection visuelle. Si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules visibles, jeter le ou les flacons.
Instructions pour la dilution
•Une poche à perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection doit être utilisée.
•Calculer le volume total de solution reconstituée de tafasitamab à 40 mg/ml nécessaire. Prélever un volume égal dans la poche à perfusion et jeter le volume prélevé.
•Prélever le volume total calculé (ml) de solution reconstituée de tafasitamab dans le ou les flacons et l'ajouter lentement à la poche à perfusion contenant la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Jeter toute quantité inutilisée de tafasitamab restant dans le flacon.
•La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 2 et 8 mg/ml de tafasitamab.
•Mélanger doucement la poche à perfusion intraveineuse en la retournant délicatement. Ne pas agiter.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

68083

Présentation

flacon à 200 mg : 1 [A].

Titulaire de l’autorisation

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Mise à jour de l’information

Septembre 2024