Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX01
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Le sunitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de divers récepteurs, notamment PDGFRα et PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R et RET. L'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase au niveau de ces récepteurs tyrosine kinase a été prouvée in vitro. Le sunitinib a inhibé la croissance tumorale dans différents modèles de tumeur chez les rongeurs. De plus, l'angiogenèse tumorale dépendant du PDGFRβ et du VEGFR2 a été inhibée. Sur la base des données précliniques, une concentration plasmatique d'au moins 50 ng/ml a été définie comme concentration cible.
Efficacité clinique
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a été conduite chez 312 patients avec GIST qui n'avaient pas toléré l'imatinib ou dont la tumeur avait continué à progresser pendant ou après le traitement par imatinib. Ces patients ont reçu soit 50 mg de sunitinib, soit un placebo (207 patients ont reçu sunitinib, 105 patients un placebo). Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à la progression (time to progression = TTP). Le TTP médian pour sunitinib a été de 28.9 semaines (intervalle de confiance [IC] à 95% 21.3, 34.1) et de 27.3 semaines (IC à 95% 16.0, 32.1) dans une revue indépendante et était donc statistiquement supérieur au TTP pour le placebo qui était de 5.1 semaines (IC à 95% CI 4.4, 10.1) d'après l'évaluation des médecins investigateurs et de 6.4 semaines (IC à 95% 4.4, 10.0) dans la revue indépendante. Le taux de survie global était statistiquement favorable à sunitinib (Hazard Ratio: 0.49, IC à 95% 0.29, 0.83).
Après l'évaluation intermédiaire de l'efficacité et de la tolérance, il a été procédé à une levée de l'aveugle, sur la recommandation du Data Monitoring Boards, et un traitement en ouvert par le sunitinib a été proposé aux patients du bras placebo. Au total, 255 patients ont reçu sunitinib durant la phase de traitement en ouvert, dont 99 avaient été traités auparavant par le placebo. L'analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires dans la phase ouverte a confirmé les résultats de l'évaluation intermédiaire.
Carcinome rénal métastatique (RCC)
Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFN-α par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour sunitinib et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFN-α.
Un avantage statistiquement significatif quant au critère d'évaluation primaire (Progression Free Survival, PFS), la survie sans progression, s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport à l'IFN-α (Hazard Ratio 0.42 [IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001]), à savoir une survie de 47.3 semaines versus 22 semaines. Le taux de réponse a été de 27.5% vs 5.3%. Un avantage en faveur du sunitinib a aussi été constaté quant à la survie globale (Overall Survival, OS), avec un Hazard Ratio de 0.65 (IC à 95% 0.45, 0.94; p<0.02). L'expérience est limitée chez les patients non néphrectomisés.
Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)
171 patients atteints d'un carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique et ayant présenté une progression dans les 12 derniers mois, ont été inclus dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. La moitié des patients avaient des tumeurs non fonctionnelles; les tumeurs fonctionnelles étaient principalement des gastrinomes, mais aussi des insulinomes, des glucagonomes, des vipomes et autres. Le statut de performance ECOG était compris entre 0 et 1. Des métastases ont été retrouvées chez 95% des patients. La durée depuis le diagnostic était en moyenne de 2.4 ans. Les patients ont été traités par 37.5 mg de sunitinib par jour ou par un placebo jusqu'à la progression. En cas de progression, il a été procédé à une levée de l'aveugle et le traitement a été poursuivi par le sunitinib. Sur la recommandation du Data Monitoring Board, l'étude a été clôturée lors de l'atteinte de l'objectif de l'étude.
Concernant le critère d'évaluation principal (PFS), un avantage significatif s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport au placebo, à savoir une PFS médiane de 11.4 mois vs. 5.5 mois (HR 0.418 (IC à 95% 0.263, 0.662), p=0.0001, un taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) de 9.3% vs. 0% et un hazard ratio de 0.409 (IC à 95% 0.187, 0.894), p=0.02, concernant la survie globale.
Enfants et adolescents
L'expérience de l'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Une étude de phase I/II sur le sunitinib administré par voie orale à 6 enfants et adolescents atteints de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), âgés de 13 à 16 ans, qui ont reçu du sunitinib selon le schéma 4/2 à des doses comprises entre 15 mg/m2/j et 30 mg/m2/j a révélé une stabilisation ou une progression de la maladie chez 3 patients sur 6. Un patient atteint de GIST recruté dans une autre étude a été traité à une concentration de 15 mg/m2 sans aucune preuve d'effet bénéfique.