Mises en garde et précautions

Le sunitinib doit être administré uniquement avec une grande prudence en cas d'utilisation simultanée d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP.
Fonction cardiaque
Des événements cardiovasculaires, parfois d'issue fatale, dont une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Chez les patients présentant un risque de tels événements ou ayant des antécédents correspondant à ces événements, le sunitinib doit être utilisé avec prudence. Chez environ 2% des patients atteints de GIST, une diminution cliniquement pertinente de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG ≥20% avec baisse en dessous des limites normales) a été observée. Dans l'étude sur le carcinome rénal, 27% des patients sous sunitinib et 15% des patients sous interféron alpha [IFN-α] ont présenté une FEVG en dessous des limites normales. Cette baisse n'a en général pas nécessité l'interruption du traitement et la situation s'est souvent rétablie à la poursuite du traitement. La cause à l'origine de la baisse de la FEVG est pour l'instant inconnue.
Une insuffisance cardiaque a été observée chez 0.7% des patients sous traitement par sunitinib et chez 1% des patients atteints de GIST sous traitement par placebo. Un patient (1.2%) atteint d'un pancreatic NET et traité par le sunitinib a souffert d'une insuffisance cardiaque mortelle liée au traitement. Les patients ayant présenté des événements cardiaques au cours des 12 mois précédant les études cliniques sur le sunitinib en ont été exclus. Ces événements comprenaient l'infarctus du myocarde (dont l'angor grave/instable), les chirurgies de pontage des artères coronaires ou périphériques, l'insuffisance cardiaque symptomatique, l'accident cérébrovasculaire ou l'accident ischémique transitoire ainsi que l'embolie pulmonaire. Dans de telles situations, le médecin devra mettre en balance ce risque et le bénéfice potentiel du médicament. Il est recommandé, comme pendant les études cliniques, de contrôler régulièrement la fonction cardiaque avant le début du traitement et pendant le traitement. Une grande prudence est de rigueur lors du traitement de patients avec insuffisance cardiaque de la classe ≥2 selon la NYHA. Si des signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée apparaissent, il est recommandé d'arrêter la prise de sunitinib. Chez les patients exempts de signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée mais présentant une fraction d'éjection <50% et une baisse >20% par rapport à la valeur de départ, la prise de sunitinib doit être interrompue et/ou la dose doit être réduite.
Allongement du QT
Selon des données provenant d'études cliniques et non cliniques (in vitro et in vivo) utilisant des doses supérieures aux doses humaines recommandées, des indices montrent que le sunitinib a le potentiel d'inhiber la repolarisation cardiaque (allongement de l'intervalle QTc).
Sur 450 patients présentant des tumeurs solides, un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec s'est produit chez 0.5% des patients et des modifications supérieures à 60 msec chez 1.1%. Ces deux paramètres ont été considérés comme potentiellement significatifs. Le sunitinib a allongé l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) à une concentration égale environ au double de la concentration thérapeutique. Une augmentation du rapport QT/QTc de grade supérieur au grade 2 n'a été observée chez aucun patient. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. À ce jour, un seul cas de torsade de pointes a été observé chez un patient traité par le sunitinib. La prudence est de rigueur lors du traitement par le sunitinib chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT à l'anamnèse, une affection cardiaque préexistante significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques et en cas de comédication par des antiarrythmiques ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
Hémorragies
Des événements hémorragiques, parfois d'issue fatale, dont des hémorragies du tractus gastro-intestinal, des voies respiratoires, des voies urinaires et du cerveau ainsi que des hémorragies tumorales, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Les saignements de nez ont été l'effet indésirable hémorragique le plus fréquent. Ils représentaient environ la moitié des événements hémorragiques chez les patients présentant des tumeurs solides.
Des hémorragies tumorales liées au traitement sont survenues chez environ 2% des patients avec GIST. Elles peuvent survenir de manière soudaine.
Des hémorragies ont été observées chez 18% des patients prenant du sunitinib en tant que traitement des GIST et chez 17% des patients sous placebo. 39% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un carcinome rénal ont présenté des hémorragies, contre 11% des patients sous IFN-α. Dix-sept (4.5%) patients sous sunitinib ont présenté des hémorragies de grade 3-4, contre cinq (1.7%) sous IFN-α. 21.7% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un pancreatic NET ont présenté des hémorragies (sans tenir compte des épistaxis), contre 9.85% des patients sous placebo.
Les paramètres de la coagulation doivent être étroitement surveillés chez les patients sous anticoagulants.
Evénements thromboemboliques veineux (ETV)
Chez 3.0% des patients atteints de GIST ou de RCC non traité auparavant, des événements thromboemboliques veineux associés au traitement sont survenus. Chez environ 2.2% des patients présentant des tumeurs solides, on a signalé une embolie pulmonaire sous traitement par sunitinib.
Anévrismes et dissections artérielles
Chez les patients avec ou sans hypertension, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Sunitinib Mylan, il convient d'évaluer ce risque avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Vaisseaux sanguins/Microangiopathie thrombotique
Au cours d'études cliniques et pendant l'expérience post-marketing, une microangiopathie thrombotique, y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique ont été observés dans de rares cas au cours du traitement par le sunitinib (en monothérapie ou en association avec du bévacizumab). Ceux-ci ont parfois mené à une insuffisance rénale ou ont eu une issue fatale. Le traitement par le sunitinib doit être interrompu chez des patients qui développent une microangiopathie thrombotique. Une disparition des effets d'une microangiopathie thrombotique a été observée après l'arrêt du traitement. La reprise du traitement après la disparition des troubles est laissée à l'appréciation du médecin traitant.
Hypertension
Une hypertension liée au traitement est apparue très souvent. Une interruption momentanée du traitement est recommandée chez les patients dont l'hypertension grave ne peut pas être traitée par des médicaments. Le traitement peut reprendre dès que l'hypertension est contrôlée de manière adéquate.
Fonction thyroïdienne
Une hypothyroïdie a souvent été observée lors d'un traitement par le sunitinib. Des cas d'hyperthyroïdie, en partie suivie d'une hypothyroïdie, sont également survenus. Une évaluation de la fonction thyroïdienne est donc recommandée avant et pendant le traitement. En outre, lors du traitement par sunitinib, il convient de surveiller étroitement les patients pour repérer tout symptôme de dysfonctionnement de la thyroïde. Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction thyroïdienne, celui-ci doit être compensé avant le traitement par le sunitinib.
Myélosuppression
Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3-4 ont été observées sous traitement par sunitinib. Quelques cas d'hémorragies à l'issue fatale associées à une thrombopénie ont été observés. Une numération sanguine complète doit être effectuée au début de chaque cycle de traitement; selon l'ampleur de la myélosuppression, le traitement sera si nécessaire reporté.
Système nerveux central
Des cas de thromboembolies artérielles, en partie d'issue fatale, sont survenus au cours du traitement par le sunitinib, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires et les infarctus cérébraux ayant été les événements plus fréquents. Le risque est accru en raison de l'affection maligne, de l'âge avancé et de la présence d'autres facteurs de risque. On ne peut cependant pas exclure un rôle causal du sunitinib.
Crises convulsives
Sous traitement par sunitinib, des convulsions ont été rapportées chez des patients présentant des métastases cérébrales documentées radiologiquement. En outre, quelques cas de convulsions (<1%), dont certains fatals, associées à des signes radiologiques d'un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les patients présentant des crises convulsives et des signes ou des symptômes suggérant un RPLS (par ex. hypertension, céphalées, diminution de l'attention, altération des fonctions mentales et perte de la vision y compris cécité corticale) doivent être placés sous surveillance médicale, notamment sous surveillance de l'hypertension. Un arrêt passager du sunitinib est recommandé. Après la disparition des troubles, la reprise du traitement pourra être laissée à l'appréciation du médecin traitant.
Complications gastro-intestinales
Chez les patients traités par sunitinib pour des tumeurs malignes intra-abdominales, des complications gastro-intestinales graves, comprenant des perforations gastro-intestinales, sont survenues et quelques-unes étaient d'issue fatale.
Pancréas
Des pancréatites ont été rapportées dans des études cliniques sur le sunitinib. Une augmentation des taux de lipase et d'amylase a été observée sous sunitinib. Cette augmentation était généralement passagère et sans symptômes de pancréatite. L'apparition de symptômes de pancréatite implique l'arrêt du traitement par sunitinib, l'observation et, si nécessaire, le traitement symptomatique des patients.
Foie
Une hépatotoxicité a été observée au cours du traitement par le sunitinib. Des cas d'insuffisance hépatique, en partie d'issue fatale, sont survenus chez <1% des patients traités par le sunitinib. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique (alanine aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT, bilirubine) avant le début du traitement, au cours de chaque cycle thérapeutique ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. En cas d'insuffisance hépatique sévère (grade 3 ou 4), un arrêt passager du traitement est recommandé. Le traitement doit être interrompu si celle-ci ne régresse pas.
Surrénales
Chez l'animal ont été observées des hémorragies de la glande corticosurrénale (voir «Données précliniques»). Dans le cadre des essais cliniques, un test de stimulation d'ACTH a été régulièrement effectué; il s'est révélé anormal dans des cas isolés. Aucun signe clinique de la maladie d'Addison n'a été observé. La survenue d'une hyponatrémie est rare. L'apparition de signes d'une insuffisance corticosurrénale doit être soigneusement observée avant et pendant le traitement.
Reins et voies urinaires
Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique sont survenus pendant le traitement par le sunitinib. Il est recommandé de procéder à un examen d'urine avant et régulièrement pendant le traitement. Les risques de la poursuite du traitement par le sunitinib chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère n'ont pas fait l'objet d'études systématiques. Le traitement doit être interrompu en cas de syndrome néphrotique.
Hypoglycémie
Sous traitement par sunitinib, des cas d'hypoglycémie sont apparus, dont certains cliniquement symptomatiques. Afin de réduire le risque d'hypoglycémie, les glycémies des patients diabétiques doivent être mesurées régulièrement, car la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux doit potentiellement être adaptée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
De rares cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë sont survenus lors du traitement par sunitinib, quelques-uns d'issue fatale. Les patients présentant de symptômes de toxicité musculaire doivent être traités conformément aux standards médicaux habituels.
Modifications cutanées
Il convient d'informer les patients d'une éventuelle coloration de la peau en raison de la couleur du médicament (jaune), ou d'une éventuelle dépigmentation des cheveux ou de la peau pendant le traitement par sunitinib. D'autres effets cutanés peuvent être les suivants: sécheresse, épaississement ou fissures de la peau, ampoules ou éruptions cutanées occasionnelles sur la paume des mains ou la plante des pieds.
Quelques rares cas de pyoderma gangraenosum généralement réversibles à l'arrêt du médicament ont été rapportés. Des rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés, notamment des cas d'érythème polymorphe (EP) et des cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ, dont certains cas d'issue fatale) ou une nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas d'apparition de signes ou de symptômes de SSJ, de NET ou d'EP (par ex. rash cutané évolutive, souvent accompagné d'ampoules ou de lésions muqueuses), le traitement par sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement ne doit pas être réintroduit. Dans certains cas de suspicion d'EP, la réintroduction du sunitinib à dose plus faible après la disparition de la réaction a été bien tolérée. Certains de ces patients ont également reçu un traitement concomitante par corticostéroïdes ou antihistaminiques.
Interventions chirurgicales
Des cas de troubles de la cicatrisation sont survenus au cours du traitement par le sunitinib. Par mesure de précaution, il convient donc d'interrompre passagèrement le traitement par le sunitinib avant une intervention chirurgicale majeure. L'expérience clinique concernant le moment de la reprise du traitement étant limitée, cette décision devra être prise sur la base de l'évaluation clinique du rétablissement postopératoire.
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ, osteonecrosis of the jaw) ont été rapportés au cours du traitement par le sunitinib. La majorité des cas sont survenus chez des patients qui avaient auparavant reçu ou qui reçoivent un traitement associé par des bisphosphonates par voie i.v., pour lesquels un risque d'ostéonécrose de la mâchoire a été identifié. La prudence est donc recommandée lorsque le sunitinib et les bisphosphonates i.v. sont administrés simultanément ou l'un après l'autre.
Les interventions dentaires invasives sont également identifiées comme facteur de risque. Avant le traitement par le sunitinib, un examen dentaire et une restauration dentaire préventive appropriée doivent donc être envisagés. Il faut dans la mesure du possible éviter toute intervention dentaire invasive chez les patients traités actuellement ou auparavant par des bisphosphonates par voie i.v.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
De rares cas de syndrome de lyse tumorale, en partie d'issue fatale, ont été observés au cours du traitement par le sunitinib. Les patients à risque sont ceux présentant une charge tumorale élevée avant le début du traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités en fonction de la nécessité clinique.
Fasciite nécrosante
Sous traitement par sunitinib, de rares cas de fasciite nécrosante ont été observés, y compris du périnée, dont quelques-uns d'issue fatale. Chez les patients qui développent une fasciite nécrosante, il faut arrêter le traitement par sunitinib et entreprendre immédiatement un traitement approprié.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».