Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX21
Mécanisme d'action
Le facteur de transition épithélio-mésenchymateuse (MET) et son ligand, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), jouent un rôle dans la cancérogenèse et la progression tumorale. L'activation oncogène de la signalisation de MET est connue pour favoriser la prolifération, la survie, la migration, l'invasion des cellules cancéreuses et l'angiogenèse tumorale, mais également pour médier la résistance aux traitements anticancéreux.
Le tépotinib est un inhibiteur de MET sélectif et puissant, réversible, de faible poids moléculaire, compétitif de l'adénosintriphosphate (ATP) de type I. Le tépotinib inhibe la phosphorylation de MET HGF-dépendante et HGF-indépendante de façon dose-dépendante et la transduction des signaux MET-dépendante en aval via les voies de signalisation de la phosphatidylinositol-3-kinase/protéine kinase B et de la protéine kinase activée par les mitogènes/kinase régulée par les signaux extracellulaires.
Pharmacodynamique
Le traitement des cellules tumorales sensibles par le tépotinib a inhibé la prolifération, la croissance indépendante de l'ancrage et la migration des cellules tumorales dépendantes de MET. Le traitement de souris portant des tumeurs par le tépotinib a induit une inhibition efficace et durable de la phosphorylation de MET et une modification des marqueurs biologiques pharmacodynamiques en termes d'inhibition de la prolifération des cellules tumorales, d'amplification de l'apoptose des cellules tumorales et de réduction de l'angiogenèse tumorale. Le tépotinib a inhibé la croissance tumorale de tumeurs dépendantes de MET de différents types. L'activité antitumorale du tépotinib était particulièrement marquée dans les tumeurs présentant une activation oncogène de MET, telles que le saut METex14.
La contribution du métabolite principal circulant à l'activité antitumorale du tépotinib n'est pas considérée comme significative.
Électrophysiologie cardiaque
Dans le cadre d'une analyse de la relation exposition-réponse de QTc, le potentiel du tépotinib pour induire un allongement de l'intervalle QTcF a été évalué chez 392 patients présentant des tumeurs solides différentes après administration unique ou répétée d'une dose quotidienne de tépotinib située entre 27 mg et 1'261 mg. À la dose thérapeutique, aucune modification importante de l'intervalle QTc (> 20 ms) n'a été détectée en moyenne, mais un allongement dépendant de la concentration a été constaté. L'effet sur l'intervalle QTc n'a pas été étudié à une exposition élevée.
Efficacité clinique
L'efficacité du tépotinib a été évaluée dans une étude multicentrique à un bras en ouvert (VISION) sur des patients adultes atteints de carcinome bronchique non à petites cellules (CPNPC) à un stade local avancé ou métastatique avec des altérations de saut METex14 (n = 313). Les patients avaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 et étaient naïfs de traitement ou avaient présenté une progression tumorale sous jusqu'à 2 lignes antérieures de traitement systémique. Les patients présentant des métastases du système nerveux central mais stables neurologiquement pouvaient participer à l'étude. Les patients présentant des mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) étaient exclus de l'étude.
Le critère d'efficacité primaire était la réponse objective confirmée (réponse complète ou réponse partielle, ORR) selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) après évaluation par un comité d'experts indépendants (Independent Review Committee, IRC). D'autres critères d'efficacité, tels que la réponse complète, la réponse partielle, la durée de la réponse (DOR) et la survie sans progression (PFS), évalués par l'IRC, ainsi que la survie globale (OS) ont été évalués.
L'âge médian des patients était de 72 ans (de 41 à 94), 51% étaient des femmes et 49% des hommes. La majorité des patients avaient la peau blanche (62%), suivis par les patients d'origine asiatique (34%). 49% des patients n'avaient jamais fumé, 45% étaient d'anciens fumeurs. La plupart des patients étaient âgés de ≥65 ans (79%) et 41% avaient ≥75 ans.
La majorité des patients (94%) souffraient d'une maladie de stade IV, 81% présentaient une histologie révélant un adénocarcinome. 13% des patients présentaient des métastases cérébrales stables. Les patients recevaient du tépotinib en traitement de première (52%) ou de deuxième ligne, ou dans le cadre d'une ligne de traitement ultérieure (48%).
La présence d'altérations de saut METex14 a été analysée prospectivement par séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing) dans des échantillons de tumeurs (ARN) et/ou de plasma (ctADN).
Les patients ont reçu 450 mg de tépotinib une fois par jour jusqu'à la progression tumorale ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La durée de traitement médiane était de 7.5 mois (située entre 0 et 72 mois).
Dans l'analyse initiale de l'efficacité, 152 patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique et présentant des altérations de saut METex14 avec un suivi d'au moins 9 mois ont été évalués (voir tableau 3).
Tableau 3: Résultats cliniques dans l'étude VISION selon l'évaluation de l'IRC

Dans une analyse étendue de l'efficacité, 161 autres patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique et présentant des altérations de saut METex14 ont été inclus dans l'étude VISION. Au total, les résultats d'efficacité se rapportent à 313 patients ayant fait l'objet d'un suivi d'au moins 18 mois.
Dans la population totale de 313 patients, 161 patients ont présenté une réponse partielle (n = 160) ou complète (n = 1), ce qui donne un taux de réponse objective (ORR) de 51.4% (IC à 95% 45.8, 57.1%). Une durée médiane de la réponse (DOR) de 18.0 mois (IC à 95% 12.4, 46.4 mois) a été observée, avec 65.8%, 49.7% et 38.5% des 161 patients présentant toujours une réponse continue après 6, 9 ou 12 mois, respectivement. Une survie sans progression (PFS) médiane de 11.2 mois (IC à 95% 9.5, 13.8 mois) et une survie globale (OS) médiane de 19.6 mois (IC à 95% 16.2, 22.9 mois) ont été observées.
Parmi les 164 patients naïfs de tout traitement, 94 patients ont présenté une réponse soit partielle (n = 93) soit complète (n = 1), ce qui donne un taux de réponse objective (ORR) de 57.3% (IC à 95% 49.4, 65.0%). Une durée médiane de la réponse (DOR) de 46.4 mois (IC à 95% 13.8, NE mois) a été observée, avec 66.0%, 51.1% et 40.4% des 94 patients présentant toujours une réponse continue après 6, 9 ou 12 mois, respectivement. Une survie sans progression (PFS) médiane de 12.6 mois (IC à 95% 9.7, 17.7 mois) et une survie globale (OS) médiane de 21.3 mois (IC à 95% 14.2, 25.9 mois) ont été observées.
Parmi les 149 patients précédemment traités, 67 patients ont présenté une réponse partielle, ce qui donne un taux de réponse objective (ORR) de 45.0% (IC à 95% 36.8, 53.3%). Une durée médiane de la réponse (DOR) de 12.6 mois (IC à 95% 9.5, 18.5 mois) a été observée, avec 65.7%, 47.8% et 35.8% des 67 patients présentant toujours une réponse continue après 6, 9 ou 12 mois, respectivement. Une survie sans progression (PFS) médiane de 11.0 mois (IC à 95% 8.2, 13.7 mois) et une survie globale (OS) médiane de 19.3 mois (IC à 95% 15.6, 22.3 mois) ont été observées.
Le critère d'efficacité était indépendant de la modalité d'analyse (biopsie liquide ou biopsie tumorale) utilisée pour établir le statut de saut METex14. Des résultats d'efficacité cohérents ont été observés dans les sous-groupes établis sur la base du traitement antérieur, de la présence de métastases cérébrales ou de l'âge.