Pharmacocinétique

Absorption
Les études de pharmacocinétique portant sur le tépotinib ont été menées sur des patients cancéreux qui ont reçu une dose de 450 mg une fois par jour, sauf mention contraire.
Après administration d'une dose unique de 450 mg de tépotinib non à jeun, une biodisponibilité moyenne absolue de 71.6% a été observée; la durée médiane jusqu'à la Cmax était de 8 heures (entre 6 et 12 heures).
L'ASC du tépotinib a augmenté d'un facteur 1.6 et la Cmax d'un facteur 2 avec de la nourriture (petit-déjeuner classique riche en graisses et calories). Aux doses recommandées, la moyenne géométrique (% coefficient de variation [CV]) de la Cmax atteignait 1'291 ng/ml (48.1%) et celle de l'ASC0-24h s'élevait à 27'438 ng·h/ml (51.7%), respectivement à l'état d'équilibre. Après administration de plusieurs doses journalières, le tépotinib a montré en médiane une accumulation d'un facteur de 2.5 pour la Cmax et d'un facteur 3.3 pour l'ASC0-24h. Le temps pour atteindre l'état d'équilibre était d'environ 5 jours selon un modèle de cinétique de population.
Distribution
Le tépotinib est fortement lié aux protéines dans le plasma humain (98%). Le volume de distribution moyen (Vz) du tépotinib après administration d'une dose de traçage intraveineuse (moyenne géométrique et CVgeo%) était de 574 l (14.4%).
Des études in vitro indiquent que le tépotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
Métabolisme
Environ la moitié d'une dose administrée par voie orale (env. 48%) est excrétée sous forme de métabolites. Chez l'homme, un total de 10 métabolites différents de phase I et II ont été trouvés. D'après des données in vitro, CYP3A4 et CYP2C8 participent au métabolisme du tépotinib, mais ne semblent pas être les enzymes principalement responsables de la clairance métabolique du tépotinib. Aucune autre enzyme responsable de la clairance n'a cependant été identifiée.
Seul un métabolite principal circulant, M506 (un mélange de deux énantiomères), a été identifié dans le plasma. Dans une étude sur le bilan de masse, l'ASC de la radioactivité plasmatique totale était répartie entre le tépotinib avec 55% et le M506 avec 40.4%.
Aucune des voies métaboliques n'était responsable de plus de 25% de l'élimination du tépotinib. Un seul métabolite important circulant dans le plasma a pu être identifié, à savoir M506. Ce métabolite principal circulant ne contribue que marginalement à l'efficacité globale du tépotinib chez l'homme.
Élimination
Après application intraveineuse de doses uniques, une clairance systémique totale (moyenne géométrique et CVgeo%) de 12.8 l/h (7.8%) a été observée.
Le tépotinib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (environ 85% de la radioactivité totale retrouvée), alors que l'excrétion urinaire ne joue qu'un rôle secondaire. Après administration orale d'une dose radiomarquée unique de 450 mg de tépotinib, 45% et 7% de la radioactivité retrouvée dans les fèces et les urines, respectivement, correspondaient au tépotinib inchangé. Le tépotinib inchangé retrouvé dans les fèces correspond vraisemblablement en partie au principe actif non absorbé. La dose radioactive administrée a été excrétée à 9% sous forme de desméthyle M478, à 6% sous forme de métabolite direct N-glucuronide M668, à 3% sous forme de métabolite principal circulant chiral M506 et à respectivement moins de 2% sous forme de 5 autres métabolites oxydés et ce, à chaque fois dans les fèces.
La demi-vie effective du tépotinib est d'environ 32 h.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition au tépotinib augmente de manière proportionnelle à la dose dans un intervalle posologique cliniquement significatif allant de 27 mg (0.06 fois la dose quotidienne recommandée) à 450 mg. En raison de la faible biodisponibilité orale dans l'intervalle posologique suprathérapeutique, l'exposition au tépotinib à des doses supérieures à 450 mg augmente de manière moins que proportionnelle à la dose.
La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas évolué au cours du temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans une analyse de cinétique de population, aucun effet clinique pertinent de l'âge (entre 18 et 89 ans), de l'appartenance ethnique (peau claire, foncée, origine ethnique asiatique, japonaise et hispanique), du sexe ou du poids corporel (35.5 à 136 kg) sur la pharmacocinétique du tépotinib n'est apparu.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration d'une dose unique de 450 mg par voie orale, l'exposition totale au tépotinib chez des sujets sains et des patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) était comparable, alors qu'elle était légèrement inférieure chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) par rapport aux sujets sains (-13% ASC et -29% Cmax). L'ASC moyenne du tépotinib libre était respectivement environ 13% et 24% plus élevée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers et modérés. La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers et modérés, aucune altération cliniquement significative de l'exposition n'a été observée sur la base des résultats d'une analyse de cinétique de population. La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (clairance de la créatinine en dessous de 30 ml/min).