Propriétés/Effets

Code ATC
L04AE04
Mécanisme d'action
Le ponésimod est un modulateur des récepteurs de type 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de type 1 de la S1P situés sur les lymphocytes, bloquant leur capacité à sortir des ganglions lymphatiques et réduisant ainsi le taux de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le ponésimod exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques pourrait inclure la réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.
Pharmacodynamique
Système immunitaire
Chez des volontaires sains, le ponésimod induit une diminution dose-dépendante du taux de lymphocytes dans le sang périphérique à partir d'une dose unique de 5 mg. La plus grande réduction, qui est observée 6 heures après la prise de la dose, est due à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Après 7 doses quotidiennes de 20 mg, la plus grande diminution du taux moyen absolu de lymphocytes était de 26% de la valeur initiale (650 cellules/μl), observée 6 heures après la prise de la dose. Les lymphocytes B [CD19+] ainsi que les lymphocytes T [CD3+] et les sous-groupes T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique sont tous concernés, alors que les lymphocytes NK ne le sont pas. Les lymphocytes T auxiliaires étaient plus sensibles aux effets du ponésimod que les cellules T cytotoxiques.
Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90% des volontaires sains dans la semaine suivant l'arrêt du traitement. Dans le programme de développement, le taux de lymphocytes périphériques s'était normalisé dans la semaine suivant l'arrêt de Ponvory.
Fréquence cardiaque et rythme cardiaque
Le ponésimod provoque une diminution dose-dépendante transitoire de la fréquence cardiaque (FC) et des troubles de conduction AV lors de l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Les baisses de la fréquence cardiaque ont atteint un plateau à des doses supérieures ou égales à 40 mg, et des événements bradyarythmiques (blocs AV) ont été détectés à une incidence plus élevée sous traitement par Ponvory, par rapport au placebo. Cet effet, qui commence au cours de la première heure suivant la prise de la première dose, est maximal 2 à 4 heures après. En règle générale, la FC augmente ensuite 4 à 5 heures après l'administration du Jour 1, jusqu'à retrouver sa valeur initiale. Cet effet diminue après administration répétée, ce qui indique le développement d'une tolérance.
L'augmentation progressive des doses de ponésimod dans le cadre d'un schéma de titration permet une réduction de la FC moins prononcée, et aucun bloc AV du deuxième degré (bloc de Mobitz) ou de degré supérieur n'a été observé.
La diminution de la fréquence cardiaque induite par le ponésimod peut être inversée par l'atropine.
Effet sur l'intervalle QT / QTc et sur l'électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie sur l'effet exercé sur l'intervalle QT de doses supra-thérapeutiques de 40 mg et 100 mg (correspondant à 2 et 5 fois la dose d'entretien recommandée) de ponésimod à l'état d'équilibre, le traitement par le ponésimod a entraîné un allongement de l'intervalle QT corrigé individuellement (QTcI), avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral (IC) à 90% de 11,3 ms (à 40 mg) et 14,0 ms (à 100 mg). Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence de valeurs aberrantes du QTcI associées au traitement par le ponésimod, que ce soit en valeurs absolues ou en variation par rapport à la valeur initiale. Sur la base du rapport concentration-effet, aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc n'est attendu pour la dose thérapeutique de 20 mg.
Fonction pulmonaire
Des diminutions dose-dépendantes de la valeur absolue du volume expiratoire maximal par seconde ont été observées chez les patients traités par le ponésimod. Elles étaient plus importantes que chez les patients du groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Efficacité clinique
L'efficacité de Ponvory a été démontrée dans l'étude de phase III OPTIMUM, une étude de supériorité multicentrique, randomisée, en double-aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre substance active, chez des patients atteints de SEP récurrente (SEP-R) traités pendant 108 semaines. Les participants à l'étude étaient des patients présentant une forme récurrente de la SEP depuis son apparition (forme rémittente-récurrente [ou SEP-RR] ou SEP secondairement progressive [SEP-SP] avec poussées superposées), un score sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS) de 0 à 5,5 et ayant subi au moins une poussée au cours de l'année précédente, ou deux poussées au cours des deux années précédentes, ou présentant au moins une lésion rehaussée au gadolinium (Gd+) lors d'une IRM cérébrale au cours des derniers 6 mois ou au début de l'étude.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit Ponvory une fois par jour, soit 14 mg de tériflunomide, en commençant par une titration de dose de 14 jours (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des examens neurologiques étaient réalisés toutes les 12 semaines ainsi qu'en cas de suspicion d'une poussée. Des IRM cérébrales étaient réalisées au début de l'étude et aux semaines 60 et 108.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux annualisé de poussées (TAP) du début à la fin de l'étude (EOS). Les tests séquentiels de poussées hiérarchisés prédéfinis incluaient le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires suivants: le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (combined unique active lesions – CUAL, définies comme les nouvelles lésions Gd+ en T1 plus le nombre de lésions nouvelles ou élargies en T2 [sans double comptage des lésions]) du début de l'étude à la semaine 108; le délai jusqu'à la progression du handicap confirmée sur 12 semaines (confirmed disability accumulation – CDA) du début à la fin de l'étude; et le délai jusqu'à la CDA à 24 semaines, du début à la fin de l'étude.
La CDA à 12 semaines était définie comme une augmentation d'au moins 1,5 de l'EDSS chez les participants à l'étude ayant un score EDSS initial de 0 ou une augmentation d'au moins 1,0 de l'EDSS chez les participants à l'étude ayant un score EDSS initial compris entre 1,0 et 5,0, ou une augmentation d'au moins 0,5 de l'EDSS chez les patients ayant un score EDSS initial ≥5,5, qui a été confirmée après 12 semaines.
Dans l'étude de phase III OPTIMUM, 1133 patients ont été randomisés pour recevoir soit Ponvory (N = 567), soit 14 mg de tériflunomide (N = 566); 86,4% des patients traités par Ponvory et 87,5% des patients traités par 14 mg de tériflunomide ont terminé l'étude conformément au protocole. Au début de l'étude, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Au début de l'étude, l'âge moyen des patients était de 37 ans, 97% étaient caucasiens et 65% étaient de sexe féminin. La durée moyenne de la maladie était de 7,6 ans, le nombre moyen de poussées l'année précédente était de 1,3, et la valeur moyenne de l'EDSS était de 2,6. 57% des patients n'avaient pas reçu auparavant de traitement modificateur de la SEP. Au début de l'étude, 40% des patients traités par Ponvory présentaient une ou plusieurs lésions Gd+ en T1 à l'IRM cérébrale (moyenne de 1,9).
Les résultats sont présentés dans le tableau 2. L'analyse de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie au début de l'étude, incluant les patients présentant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité de Ponvory sur le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires était cohérente avec celle observée dans la population globale de l'étude.

a Défini comme poussées confirmées par an jusqu'à EOS
b Défini comme nouvelles lésions Gd+ en T1 plus les lésions T2 nouvelles ou élargies par an du début de l'étude à la semaine 108
c D'après le délai jusqu'au premier événement CDA à 12 semaines / 24 semaines jusqu'à la semaine 108 (estimations de Kaplan-Meier)
d Deux méthodes de comparaison indirecte planifiées au préalable ont montré un effet cliniquement significatif, cohérent du ponésimod par rapport au placebo sur le délai jusqu'à la première CDA à 12 semaines. La méthode de comparaison indirecte ajustée (Matching-Adjusted Indirect Comparison, MAIC) a montré que le ponésimod réduisait de 40% la CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,60 [IC à 95%: 0,34, 1,05]), la méta-analyse basée sur un modèle (Model-Based Meta-Analysis, MBMA) a montré que le ponésimod réduisait de 39% le risque de CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,61 [IC à 95%: 0,47; 0,80]).
* statistiquement significatif (p < 0,05), NS: non statistiquement significatif, comparaisons de traitement: taux relatif / risque relatif (Ponvory vs 14 mg de tériflunomide) et différence moyenne (Ponvory – 14 mg de tériflunomide).