Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique du ponésimod a montré une faible variabilité entre les utilisateurs, de 25% environ dans les différentes études.
La pharmacocinétique du ponésimod est similaire chez les volontaires sains et chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP).
Absorption
La concentration plasmatique maximale du ponésimod est atteinte 2 à 4 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue d'une dose de 10 mg est de 83,8%.
Effet de l'alimentation
La prise de nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ponésimod. Ponvory peut donc être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume de distribution du ponésimod est de 160 l à l'état d'équilibre.
Le ponésimod est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%) et principalement (78,5%) distribué dans la fraction plasmatique du sang total. Les études expérimentales menées chez l'animal montrent que le ponésimod passe facilement la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Chez l'être humain, le ponésimod est largement métabolisé avant d'être excrété, même si la forme inchangée est le principal composant circulant dans le plasma. Deux métabolites inactifs circulants, M12 et M13, ont également été identifiés dans le plasma humain. Les métabolites M13 et M12 représentent respectivement environ 20% et 6% de l'exposition totale au médicament. Les deux métabolites sont inactifs sur les récepteurs de la S1P aux concentrations atteintes avec les doses thérapeutiques de ponésimod.
Des études in vitro réalisées avec des préparations hépatiques humaines ont démontré que le métabolisme du ponésimod se fait par le biais de systèmes enzymatiques multiples et distincts, y compris de multiples CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A et CYP4F12), UGT (principalement UGT1A1 et UGT2B7) et des enzymes oxydantes autres que CYP450, sans contribution majeure d'une seule enzyme.
Élimination
La clairance totale du ponésimod est de 3,8 l/h après administration d'une dose unique par voie intraveineuse. La demi-vie d'élimination après administration orale est de 33 heures environ.
Après administration orale unique de 14C-ponésimod, 57% à 80% de la dose a été récupérée dans les fèces (16% sous forme de ponésimod inchangé), et 10% à 18% dans les urines (pas de ponésimod inchangé).
Linéarité / non-linéarité
Après la prise orale de ponésimod, la Cmax et l'ASC ont augmenté de manière relativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique étudiée (1 à 75 mg). Les valeurs à l'état d'équilibre sont d'environ 2,0 à 2,6 fois plus élevées qu'en cas de dose unique et sont atteintes après 4 jours de la dose d'entretien du ponésimod.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh), aucune modification de la Cmax du ponésimod n'a été constatée mais la valeur de l'ASC0-∞ du ponésimod a été multipliée par respectivement 1,3, 2,0 et 3,1 par rapport aux volontaires sains.
Troubles de la fonction rénale
Chez les adultes atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] estimée par la formule de Cockroft-Gault respectivement entre 30 et 59 ml/min et < 30 ml/min), il n'y a eu aucun changement significatif de la Cmax et de l'ASC du ponésimod par rapport aux participants ayant une fonction rénale normale (ClCr > 90 ml/min). Les effets d'une dialyse sur la pharmacocinétique du ponésimod n'ont pas été évalués. En raison de la forte liaison du ponésimod aux protéines plasmatiques (supérieure à 99%), la dialyse ne devrait pas modifier la concentration totale du ponésimod et la concentration non liée du ponésimod. Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est vraisemblablement nécessaire.
Patients âgés
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population pour le ponésimod ont indiqué que l'âge (de 17 à 65 ans) n'influençait pas de manière significative la pharmacocinétique du ponésimod. Le ponésimod n'a pas été étudié chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ponésimod.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée entre les patients japonais et caucasiens.