Données précliniques

Pharmacologie de sécurité / Toxicité à long terme
Le profil de sécurité préclinique du ponésimod a été étudié au cours d'études pharmacologiques de sécurité, qui ont identifié le système respiratoire et le cœur en tant qu'organes cibles. Les études de toxicité en dose unique ou répétée menées chez la souris (durant jusqu'à 13 semaines), le rat (durant jusqu'à 26 semaines) et le chien (durant jusqu'à 52 semaines) ont tiré les mêmes conclusions. Chez les animaux, la toxicité indésirable dose-limitante comportait des effets hépatiques chez les souris, des effets sur la prise de poids chez le rat et des effets indésirables sur le SNC, la peau et le système cardiovasculaire chez le chien. Parmi les organes identifiés à l'examen histopathologique et les plus fortement touchés par les effets toxiques figuraient le poumon (souris, rat, chien), le cœur (chien), la peau (chien) et les surrénales (rat).
Chez la souris, le rat et le chien, une histiocytose pulmonaire adaptative transitoire et une augmentation du poids des poumons ont été observées après le traitement sub-aigü par ponésimod. Toutefois, ces modifications n'étaient plus présentes ou moins prononcées après un traitement prolongé. Ces résultats sont considérés comme étant dus à une augmentation de la perméabilité vasculaire causée par la modulation des récepteurs S1P1. Les doses sans effet indésirable observé (no-observed-adverse-effect levels, NOAEL) pour les poumons ont été identifiées dans des études de toxicité de 4 semaines chez le rat et le chien et à des valeurs de Cmax et d'ASC0-24 similaires ou inférieures aux expositions systémiques totales et maximales chez l'être humain après la prise de la dose recommandée chez l'être humain (DHR) de 20 mg/jour.
Chez le chien, après 13, 26 et 52 semaines de traitement par ≥5 mg/kg/jour, des lésions artérielles ont été observées au niveau du muscle papillaire postérieur du ventricule gauche, consécutives à des modifications hémodynamiques. Le chien est connu pour être particulièrement sensible aux modifications hémodynamiques du cœur et à la toxicité qui y est associée. Par rapport à l'exposition systémique chez l'être humain en cas d'utilisation de la DHR de 20 mg/jour, la NOAEL chez le chien était 4,3 et 6,2 fois plus élevée (sur la base respectivement de l'ASC0-24 et de la Cmax)
Mutagénicité
Le ponésimod était négatif au cours d'une série de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberration chromosomique avec cellules de mammifères) et de tests in vivo (test des micronoyaux chez le rat).
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le ponésimod oral chez la souris et le rat. Les rats ont reçu du ponésimod à des doses orales de 3, 10 et 30 mg/kg/jour (animaux mâles) et 100 mg/kg/jour (animaux femelles) pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. Le ponésimod n'a induit aucune lésion néoplasique.
Les doses testées les plus élevées (30/100 mg/kg/jour) correspondaient respectivement à 3,6 et 18,7 fois l'exposition systémique chez l'être humain en cas d'utilisation de la DHR de 20 mg, sur la base de la valeur clinique de l'ASC0-24 à l'état d'équilibre.
Les souris recevaient du ponésimod à des doses orales de 50, 150 et 400 mg/kg/jour (animaux mâles) et 30, 100 et 300 mg/kg/jour (animaux femelles) pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. Chez la souris, le ponésimod a augmenté l'incidence totale combinée d'hémangiosarcome et d'hémangiome chez tous les animaux mâles traités et chez les animaux femelles traités aux doses élevées. La plus faible dose testée chez les femelles est la dose sans effet observé (No Observed Effect Level, NOEL) pour la carcinogenèse, et l'ASC0–24 est 2,4 fois plus élevée que les expositions systémiques humaines à la DHR de 20 mg. Ces résultats ont été considérés comme une spécificité de la souris. La pertinence clinique pour l'être humain n'est pas connue.
Toxicité pour la reproduction
Au cours des études de fertilité menées chez des rats mâles et femelles, l'accouplement et la fertilité n'ont pas été influencés par le traitement à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Aucun effet sur la phase précoce de gestation et aucun effet sur les paramètres des spermatozoïdes n'ont été observés. L'exposition plasmatique (ASC) chez le rat à la NOAEL correspondait à environ 18 et 31 fois (respectivement pour les mâles et les femelles) l'exposition chez l'être humain à la DHR de 20 mg/jour.
Aucun effet n'a été constaté lors de l'examen histopathologique des organes reproducteurs des rats ou des chiens mâles dans le cadre d'études de toxicologie après administration répétée d'une durée de 26 et de 52 semaines.
Lors de la prise orale de ponésimod pendant la phase d'organogenèse chez des rates portantes (1, 10, 40 mg/kg/jour), la survie, la croissance et le développement morphologique des embryons/fœtus ont été fortement perturbés à 40 mg/kg/jour. Des effets tératogènes comprenant des anomalies squelettiques et viscérales graves ont été constatés à des doses de ≥10 mg/kg/jour. Une NOAEL de 1 mg/kg/jour a été établie pour la toxicité sur le développement embryo-fœtal chez le rat. Lors de l'administration orale de ponésimod (0,25, 1, 4 mg/kg/jour) chez des lapines portantes pendant la phase d'organogenèse, une légère augmentation des pertes post-implantation et des résultats fœtaux (viscéraux et squelettiques) a été constatée à la dose de 4 mg/kg/jour. La NOAEL embryo-fœtale a été établie à 1 mg/kg/jour chez le lapin. Les valeurs de l'ASC0-24 chez le rat et le lapin à la NOAEL (1 mg/kg/jour) sont inférieures à l'exposition systémique chez l'être humain lors d'une utilisation à la DHR de 20 mg/jour.
Lors de l'administration orale de ponésimod (5, 10, 20 mg/kg) chez des rates pendant la gestation et la lactation, une diminution du taux de survie, une prise de poids ainsi qu'une diminution de la fertilité (uniquement chez les animaux femelles) ont été observés chez la progéniture à la plus forte dose testée, 20 mg/kg. Tous les jeunes animaux F1 présentaient un retard de maturation sexuelle après la prise de ponésimod par la mère. L'ASC0–24 à la NOAEL de 10 mg/kg/jour est 1,2 à 1,5 fois celle de l'être humain à la DHR de 20 mg/jour. Le ponésimod était détectable dans le plasma des jeunes animaux F1, ce qui indique une exposition par le lait maternel pendant la lactation.
Phototoxicité
Le ponésimod n'a présenté aucun potentiel d'induction de phototoxicité dans des cultures de cellules de mammifères.