Mises en garde et précautions

Bradyarythmie et troubles de la conduction atrioventriculaire
Instauration du traitement par Ponvory
Avant l'instauration du traitement par Ponvory, un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué chez tous les patients à la recherche de la présence de troubles de la conduction préexistants. Chez les patients présentant certains troubles préexistants, une surveillance est recommandée lors de la prise de la première dose (voir plus bas).
L'instauration du traitement par Ponvory induit des bradycardies et des troubles de la conduction atrioventriculaire (AV) transitoires (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). Par conséquent, la posologie doit être augmentée par paliers selon un schéma de titration, jusqu'à atteindre la dose d'entretien de Ponvory (20 mg) (voir « Posologie/Mode d'emploi»).
Après la première dose de Ponvory, la diminution de la fréquence cardiaque débute généralement dans l'heure qui suit et atteint sa valeur la plus basse dans un délai de 2 à 4 heures. En règle générale, la fréquence cardiaque augmente ensuite 4 à 5 heures après l'administration, jusqu'à retrouver sa valeur initiale. La diminution moyenne de la fréquence cardiaque au Jour 1 de la posologie était de 6 battements par minute (bpm). Après le Jour 1 du schéma de titration de dose, la diminution de la fréquence cardiaque est moins marquée.
La prudence est recommandée lors de l'instauration de Ponvory chez un patient prenant un traitement par un bêtabloquant en raison des effets bradycardisants additionnels. Une interruption temporaire du traitement par bêtabloquant peut être nécessaire avant l'initiation de l'utilisation de Ponvory (voir ci-dessous et «Interactions»).
La fréquence cardiaque au repos doit être prise en compte avant l'instauration du traitement par Ponvory chez les patients recevant une dose stable d'un bêtabloquant. Si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 55 bpm sous traitement de longue durée par des bêtabloquants, la prise de Ponvory peut débuter. Si la fréquence cardiaque au repos est inférieure ou égale à 55 bpm, le traitement par bêtabloquants doit être interrompu jusqu'à ce que la fréquence cardiaque initiale soit supérieure à 55 bpm. Le traitement par Ponvory peut alors être instauré. Le traitement par le bêtabloquant peut être repris après que la dose d'entretien de Ponvory est atteinte par titration (voir «Interactions»). Chez les patients recevant des doses stables de Ponvory, un traitement par un bêtabloquant peut être instauré.
Surveillance de la prise de la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes
L'instauration d'un traitement par Ponvory induit une diminution de la fréquence cardiaque (FC). Aussi, les patients présentant une bradycardie sinusale (FC inférieure à 55 bpm), un bloc AV du premier ou du deuxième degré (bloc de Wenckebach), ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'une insuffisance cardiaque survenus plus de 6 mois avant le début du traitement et qui sont dans un état stable doivent être surveillés pendant 4 heures après la prise de la première dose (voir «Pharmacodynamique»).
Surveillance de 4 heures lors de la prise de la première dose
La prise de la première dose de Ponvory doit avoir lieu dans un cadre où les ressources nécessaires au traitement approprié d'une bradycardie symptomatique sont disponibles. Après la première dose, les patients sont surveillés pendant 4 heures à la recherche de signes ou de symptômes de bradycardie, en mesurant leur pouls et leur pression artérielle au minimum une fois par heure. Il convient de réaliser un ECG chez ces patients à la fin de la période d'observation de 4 heures.
Surveillance supplémentaire au-delà de la surveillance de 4 heures
Il convient de garder le patient sous surveillance si l'une des anomalies suivantes est présente après 4 heures (même si aucun symptôme n'est constaté), et ce, jusqu'à ce que l'anomalie soit résolue:
·Quatre heures après la prise de la dose, la fréquence cardiaque est inférieure à 45 bpm.
·Quatre heures après la prise de la dose, la fréquence cardiaque est à sa valeur la plus basse depuis la prise de la dose, ce qui signifie que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n'a peut-être pas encore été atteint.
·L'ECG effectué 4 heures après la prise de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus.
En cas de survenue d'une bradycardie symptomatique, d'une bradyarythmie ou de symptômes liés à la conduction AV après la prise de la dose, ou si l'ECG effectué après les 4 heures qui suivent la prise de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus ou une valeur de QTc supérieure ou égale à 500 ms, un traitement adapté doit être instauré. En outre, une surveillance ECG en continu doit être mise en place et poursuivie jusqu'à la disparition des symptômes, si aucun traitement médicamenteux n'est nécessaire. Si un traitement médicamenteux est requis, la surveillance doit être poursuivie au cours de la nuit et le patient doit être de nouveau gardé en surveillance pendant 4 heures à la suite de la deuxième dose.
Avant d'instaurer un traitement par Ponvory chez les patients suivants, l'avis d'un cardiologue doit être demandé afin de déterminer le rapport bénéfice/risque global et la stratégie de surveillance la plus appropriée:
·Patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (intervalle QTc supérieur à 500 ms) ou patients déjà traités par des médicaments prolongeant l'intervalle QT et ayant des propriétés arythmogènes connues (risque de torsades de pointes).
·Patients présentant un flutter / une fibrillation auriculaire ou des arythmies traités par des antiarythmiques de classe Ia [tels que quinidine, procaïnamide] ou de classe III [tels qu'amiodarone, sotalol] (voir «Interactions»).
·Patients présentant une cardiopathie ischémique instable ou une insuffisance cardiaque décompensée survenues plus de 6 mois avant l'instauration du traitement, un antécédent d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale (AIT, accident vasculaire cérébral survenu plus de 6 mois avant l'instauration du traitement) ou une hypertension artérielle non contrôlée: une bradycardie significative pouvant être mal tolérée chez ces patients, le traitement n'est pas recommandé.
·Patients ayant des antécédents de bloc AV de type Mobitz II du deuxième degré ou supérieur, de maladie du sinus ou de bloc sino-atrial (voir «Contre-indications»).
·Patients ayant des antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique.
·Patients recevant un traitement concomitant par des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque [p. ex. bêta-bloquants, inhibiteurs des canaux calciques non-dihydropyridine (diltiazem et vérapamil), ou d'autres médicaments pouvant ralentir la fréquence cardiaque (tels que digoxine)] (voir ci-dessus et «Interactions»); dans ces cas-là, il convient d'envisager le besoin de passer à des médicaments qui ne ralentissent pas la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante de ces médicaments pendant l'instauration du traitement par Ponvory peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque.
Infections
Risque d'infection
Ponvory entraine une réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques à un niveau de 30 à 40% de la valeur initiale, en raison d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Ponvory peut donc augmenter le risque d'infection (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre du programme de développement, aucun cas d'infection fatale n'a été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Cependant, des infections potentiellement mortelles, d'issue fatale dans de rares cas, ont été signalées en association avec d'autres modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P).
Avant l'instauration d'un traitement par Ponvory, il convient d'examiner les résultats d'un hématogramme complet avec formule leucocytaire effectué récemment (c.-à-d. au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur).
Chez les patients présentant une infection active sévère, l'initiation du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.
Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après l'arrêt de Ponvory des effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques. Dans le cadre de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux de lymphocytes périphériques s'était normalisé dans les 2 semaines suivant l'arrêt de Ponvory (premier délai évalué). La surveillance des signes et symptômes d'infection doit être poursuivie pendant 1 à 2 semaines après l'arrêt de Ponvory (voir ci-dessous et «Effets indésirables»).
Des méthodes diagnostiques et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent être utilisées chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement, il convient d'envisager une interruption du traitement par Ponvory.
Infections par le virus de l'herpès
Au cours du programme de développement de Ponvory, des cas d'infections par le virus de l'herpès ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients n'ayant pas d'antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de la santé ou aucune documentation de l'administration du schéma complet de vaccination contre le virus varicelle-zoster (VZV), il faut procéder à une recherche d'anticorps anti-VZV avant le traitement par Ponvory. Les patients n'ayant pas d'anticorps doivent être complètement vaccinés contre le VZV avant le début du traitement par Ponvory. Le traitement par Ponvory doit être reporté à 4 semaines après la vaccination, pour que le vaccin puisse pleinement produire son effet. (voir «Vaccinations» ci-dessous).
Cryptococcoses
Avec d'autres modulateurs des récepteurs de la S1P, des cas de méningite cryptococcique (MC) fatale ainsi que des cas de cryptococcose disséminée ont été décrits. Au cours du programme de développement, aucun cas de MC na été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Les médecins doivent être attentifs aux signes ou aux symptômes de MC. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une cryptococcose doivent passer un bilan diagnostique sans délai et être traités rapidement. Le traitement par Ponvory doit être arrêté jusqu'à ce que la présence d'une cryptococcose ait été exclue. Un traitement approprié est indiqué en cas de diagnostic de MC.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection cérebrale virale opportuniste due au virus JC (JCV). Elle ne survient généralement que chez des patients immunodéprimés et conduit le plus souvent au décès ou à un handicap sévère. Les symptômes typiques de la LEMP sont variés, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et peuvent inclure une faiblesse corporelle unilatérale progressive ou des troubles moteurs des membres, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, conduisant à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
Au cours du programme de développement, aucun cas de LEMP ou de LEMP-IRIS (LEMP avec syndrome inflammatoire de reconstitution immune, en anglais: Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) n'a été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Il existe toutefois des annonces à propos de la survenue de LEMP ou de LEMP-IRIS chez des patients ayant été traités par des modulateurs des récepteurs de la S1P et d'autres traitements contre la sclérose en plaques (SEP). En outre, la LEMP ou la LEMP-IRIS ont toutefois été associées à certains facteurs de risque (p.ex. patients immunodéprimés, polythérapie par des immunosuppresseurs).
Les médecins doivent surveiller l'apparition de symptômes cliniques ou d'anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pouvant évoquer une LEMP. Dans certaines circonstances, l'IRM peut révéler des anomalies avant la survenue de signes ou de symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Ponvory doit être interrompu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par Ponvory doit être définitivement arrêté.
Des cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) ont été rapportés chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de la S1P et ayant arrêté le traitement en raison d'une LEMP. L'IRIS se manifeste par une aggravation clinique de l'état du patient, qui peut se produire rapidement. Il peut notamment entraîner des complications neurologiques graves ou le décès et est souvent accompagné de modifications caractéristiques à l'IRM. Chez les patients atteints de LEMP, l'IRIS survient généralement quelques mois après l'arrêt du traitement par le modulateur des récepteurs de la S1P. Par conséquent, les patients doivent être surveillés sur une période prolongée après l'arrêt du traitement par le modulateur des récepteurs de la S1P afin de détecter un éventuel développement d'un IRIS et, le cas échéant, être traités.
Traitements antérieurs et concomitants par des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Lorsque des patients sont traités par des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (y compris des corticostéroïdes), ou s'ils ont utilisé de tels médicaments antérieurement, il convient, avant l'instauration du traitement par Ponvory, de considérer le risque de survenue possible d'effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir «Interactions»).
En cas de passage de médicaments ayant des effets immunitaires prolongés, la demi-vie et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte, lors de l'instauration de Ponvory, pour éviter un effet additionnel involontaire sur le système immunitaire tout en limitant simultanément le risque de réactivation de la maladie.
Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90% des volontaires sains dans la semaine qui a suivi l'arrêt du traitement (voir «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après la dernière dose des effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques.
L'utilisation d'immunosuppresseurs peut entraîner un effet additif sur le système immunitaire. La prudence est donc recommandée jusqu'à 1 semaine après la dernière dose de Ponvory (voir «Interactions»).
Vaccinations
Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins chez les patients traités par Ponvory.
Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par Ponvory. Il faut éviter d'utiliser des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Ponvory. Si une immunisation par un vaccin vivant atténué est nécessaire, le traitement par Ponvory doit être interrompu 1 semaine avant le vaccin prévu et ne pourra être repris que 4 semaines après la vaccination (voir «Interactions»).
Œdème maculaire
Ponvory augmente le risque d'œdème maculaire (voir «Effets indésirables»). Une évaluation ophtalmique du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandée chez tous les patients avant de commencer le traitement et à tout moment si un patient signale un changement de vision pendant le traitement par Ponvory.
Lors des examens cliniques réalisés avec toutes les doses de ponésimod, le taux d'œdème maculaire était de 0,7%. La majorité des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.
La poursuite du traitement par Ponvory chez des patients présentant un œdème maculaire n'a pas été évaluée. La décision d'arrêter Ponvory doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour chaque patient.
Œdème maculaire chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou de diabète sucré
Pendant le traitement par des modulateurs des récepteurs de la S1P, le risque d'œdème maculaire est accru chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou les patients diabétiques. Pendant le traitement par Ponvory, ces patients doivent donc se soumettre à des examens réguliers du fond d'œil, y compris de la macula.
Effets respiratoires
Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et des réductions de la capacité pulmonaire de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées chez les patients traités par Ponvory, principalement au cours des premiers mois suivant l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre des études cliniques, les modifications de la fonction respiratoire n'ont pas été complètement réversibles dans tous les cas. Les symptômes respiratoires associés au traitement par Ponvory peuvent être réversibles par l'administration d'un bêta-2-sympathomimétique d'action rapide.
Ponvory doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive. L'évaluation spirométrique de la fonction respiratoire doit être effectuée pendant le traitement par Ponvory si cela est cliniquement indiqué.
Atteinte hépatique
Des augmentations des transaminases peuvent survenir chez les patients traités par Ponvory (voir «Effets indésirables»). Avant l'instauration d'un traitement par Ponvory, il convient d'examiner les taux de transaminases et de bilirubine mesurés récemment (c.-à-d. au cours des 6 derniers mois).
Les patients développant pendant le traitement des symptômes inexpliqués et évocateurs d'un trouble de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, éruptions cutanées avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche d'une éventuelle hépatotoxicité. En cas de confirmation d'une atteinte hépatique significative, il convient d'arrêter le traitement par Ponvory.
Il n'existe aucune donnée permettant d'établir que les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante présentent un risque accru de développer une élévation des valeurs de la fonction hépatique lorsqu'ils prennent Ponvory. La prudence est toutefois de rigueur lors de l'utilisation de Ponvory chez des patients ayant des antécédents de pathologie hépatique significative (voir «Contre-indications»).
Augmentation de la pression artérielle
Chez les patients traités par Ponvory, un légère augmentation réversible de la pression artérielle a été observée [modification moyenne inférieure à 3 mmHg] (voir «Effets indésirables»). Pendant le traitement par Ponvory, la pression artérielle doit être surveillée et traitée de manière appropriée.
Affections malignes
Le carcinome basocellulaire (CBC) ainsi que d'autres cancers de la peau tels que le mélanome malin, le carcinome épidermoïde, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de la S1P.
Avant le début du traitement par Ponvory, des examens dermatologiques doivent être réalisés chez tous les patients, en particulier chez les patients présentant un risque accru de cancers cutanés, mais aussi chez les patients ne présentant pas un tel risque. Les lésions cutanées suspectes doivent immédiatement faire l'objet d'un examen.
En raison d'un risque potentiel de tumeur maligne cutanée (voir «Effets indésirables»), les patients recevant du ponésimod doivent être mis en garde contre l'exposition au soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie par UVB ou de photochimiothérapie PUVA (psoralène plus UVA) pendant leur traitement.
Risque pour l'enfant à naître
Les études expérimentales menées chez l'animal permettent de conclure que Ponvory peut être nocif pour l'enfant à naître. En raison du risque pour l'enfant à naître, Ponvory est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception fiable (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Étant donné qu'il faut environ 1 semaine pour éliminer Ponvory de l'organisme, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par Ponvory et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été signalés chez des patients traités par un modulateur des récepteurs de la S1P. De tels événements n'ont pas été signalés chez les patients traités par Ponvory dans le cadre du programme de développement. Toutefois, si un patient traité par Ponvory développe des signes ou des symptômes neurologiques ou psychiatriques inattendus (p.ex. déficits cognitifs, changements de comportement, troubles visuels corticaux, ou tout autre symptôme / signe neurologique cortical), tout symptôme ou signe d'une augmentation de la pression intracrânienne, ou détérioration neurologique accélérée, le médecin doit rapidement programmer un examen clinique et neurologique complet et envisager un examen IRM. Normalement, les symptômes d'un SEPR sont réversibles. Ils peuvent toutefois évoluer en accident vasculaire cérébral ischémique ou en hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic et le traitement peut entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Ponvory doit être arrêté en cas de suspicion de SEPR.
Exacerbation sévère de la maladie après l'arrêt de Ponvory
De rares cas d'exacerbations sévères de la maladie, y compris un effet rebond, ont été rapportés après l'arrêt d'un modulateur des récepteurs de la S1P. La possibilité d'exacerbation sévère de la maladie après l'arrêt du traitement par Ponvory doit être envisagée. Après l'arrêt de Ponvory, les patients doivent être surveillés à la recherche d'une exacerbation sévère du handicap,et, si nécessaire, un traitement adapté doit être instauré.
Surveillez les patients atteints de LEMP après l'arrêt du traitement par Ponvory afin de détecter une éventuelle apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (LEMP-IRIS) (voir «Mises en garde et précautions»).
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».