Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Au total, 1438 patients atteints de SEP ont reçu Ponvory à des doses d'au moins 2 mg par jour. Ces patients ont été inclus dans l'étude de phase III OPTIMUM [d'une durée de 2 ans, contrôlée contre substance active vs 14 mg de tériflunomide] (voir «Efficacité clinique») et dans une étude de phase II (d'une durée de 6 mois, contrôlée contre placebo) chez des patients atteints de SEP et dans les études correspondantes de suivi non contrôlées.
Présentation d'effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables rapportés dans un contexte de traitement par Ponvory au cours des études cliniques contrôlées et des études de suivi non contrôlées sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquent: rhinopharyngite (19,7%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
Fréquent: infection des voies urinaires, bronchite, grippe, rhinite, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, pharyngite, sinusite, infection virale, zona, laryngite, pneumonie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: lymphopénie, diminution du taux de lymphocytes.
Affections psychiatriques
Fréquent: dépression, insomnie, trouble anxieux.
Affections du système nerveux
Fréquent: sensations vertigineuse, hypoesthésie, somnolence, migraine, convulsions.
Affections oculaires
Fréquent: œdème maculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnel: bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: dyspepsie.
Occasionnel: sécheresse buccale.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: dorsalgies, arthralgie, extrémités douloureuses, entorse d'un ligament.
Occasionnel: tuméfaction articulaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue, pyrexie, œdème périphérique, gêne thoracique.
Investigations
Très fréquent: alanine aminotransférase augmentée (17,9%).
Fréquent: aspartate aminotransférase augmentée, hypercholestérolémie, enzyme hépatique augmentée, protéine C-réactive augmentée, transaminases augmentées, cholestérol sanguin augmentée.
Occasionnel: hyperkaliémie.
Description de certains effets indésirables
Bradyarythmie et troubles de la conduction atrioventriculaire
Au cours de l'étude clinique de phase III OPTIMUM (voir «Propriétés/Effets»), une bradycardie (bradycardie sinusale / fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm à l'ECG au Jour 1) est survenue à l'instauration du traitement chez 5,8% des patients traités par Ponvory, contre 1,6% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les patients présentant une bradycardie étaient en général asymptomatiques. La bradycardie était spontanément réversible et ne nécessitait pas l'arrêt du traitement par Ponvory. Au Jour 1, 3 patients traités par Ponvory ont présenté une fréquence cardiaque post-dose asymptomatique inférieure ou égale à 40 bpm; les 3 patients avaient tous une fréquence cardiaque initiale inférieure à 55 bpm.
L'instauration du traitement par Ponvory a été associée à des troubles transitoires de la conduction atrioventriculaire selon une chronologie similaire à celle de la diminution de la fréquence cardiaque observée lors de la titration de dose. Les troubles de la conduction AV se manifestaient par un bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG), survenant chez 3,4% des patients traités par Ponvory et 1,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide dans l'étude de phase III OPTIMUM. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, aucun bloc AV de type Mobitz I (bloc de Wenckebach) n'a été observé. Les troubles de la conduction étaient généralement transitoires et asymptomatiques, se dissipaient dans les 24 heures, se résolvaient sans intervention et ne nécessitaient aucun arrêt du traitement par Ponvory.
Infections
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux global d'infections était comparable entre les patients traités par Ponvory et les patients recevant 14 mg de tériflunomide (54,2% vs 52,1%). La rhinopharyngite et les infections virales survenaient plus fréquemment chez les patients traités par Ponvory. Des infections sévères ou graves sont survenues chez 1,6% des patients traités par Ponvory et chez 0,9% des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux d'infections herpétiques (4,8%) n'était pas différent entre les patients traités par Ponvory et les patients recevant 14 mg de tériflunomide.
Œdème maculaire
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, un œdème maculaire a été constaté chez 1,1% des patients traités par Ponvory et ne l'a été chez aucun des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
Augmentation des enzymes hépatiques
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, des augmentations du taux d'ALAT de trois et cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN) sont survenues respectivement chez 17,3% et 4,6% des patients traités par Ponvory, comparativement à respectivement 8,3% et 2,5% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation du taux d'ALAT de huit fois la LSN a été observée chez 0,7% des patients traités par Ponvory et chez 2,1% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. La majorité de ces augmentations sont survenues au cours des 6 à 12 mois suivant le début du traitement. Les taux d'ALAT se sont normalisés à l'arrêt de Ponvory. La plupart des cas d'augmentation d'ALAT ≥3 × LSN étaient réversibles avec la poursuite du traitement par Ponvory, les autres cas après l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, Ponvory était arrêté si l'augmentation dépassait 3 fois la LSN et si le patient présentait des symptômes liés à un trouble de la fonction hépatique.
Effets respiratoires
Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) ont été constatées chez les patients traités par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»). Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, la réduction du VEMS par rapport à la valeur initiale, en termes de pourcentage de la valeur nominale, était après 2 ans de 8,3% chez les patients traités par Ponvory, par rapport à 4,4% chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les modifications du VEMS et de la DLCO semblent être partiellement réversibles après l'arrêt du traitement. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, 7 patients ont interrompu Ponvory en raison d'effets indésirables pulmonaires. Ponvory a été étudié chez des patients atteints de SEP présentant un asthme léger à modéré ou une pneumopathie chronique obstructive. Dans ce sous-groupe de patients, les modifications du VEMS étaient comparables à celles du sous-groupe de patients ne présentant pas d'affections pulmonaires à l'état initial.
Pression artérielle élevée
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 2,9 mmHg et une augmentation moyenne de la pression artérielle diastolique de 2,8 mmHg ont été constatées chez des patients traités par Ponvory, alors que ces proportions se sont élevées à 2,8 mmHg et 3,1 mmHg chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation de la pression artérielle en cas d'utilisation de Ponvory a été détectée pour la première fois 1 mois environ après l'instauration du traitement et a persisté avec la poursuite de celui-ci. Les valeurs de pression artérielle présentent une réversibilité après l'arrêt du traitement par Ponvory. Une hypertension a été annoncée comme effet indésirable chez 10,1% des patients traités par Ponvory et chez 9,0% des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
Affections malignes
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, un cas de mélanome malin et deux cas de carcinome basocellulaire (0,4%) ont été rapportés chez des patients traités par Ponvory, par rapport à un cas de carcinome basocellulaire (0,2%) chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Un risque accru de tumeurs cutanées malignes a été rapporté en lien avec un autre modulateur des récepteurs de la S1P.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.