Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Le principal effet toxique observé avec l'administration de l'oritavancine à des rats et des chiens était une accumulation dose-dépendante de granules éosinophiles dans les macrophages tissulaires, dont les hépatocytes, les cellules épithéliales corticales rénales, les cellules des surrénales et les macrophages du système réticulo-endothélial. L'apparition de granules éosinophiles ne s'est pas produite après l'administration d'une dose unique et, in vitro, n'a pas significativement affecté la fonction innée des macrophages à une dose unique intracellulaire de 1200 mg.
Des augmentations modérées et dose-dépendantes du taux d'enzymes hépatiques (alanine transaminase et aspartate transaminase) ont été observées chez le rat et le chien, lesquelles étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Les changements biochimiques associés à la fonction rénale, notamment une diminution de la densité urinaire et du pH, de légères augmentations de l'azote uréique sérique et des augmentations sporadiques de la créatinine étaient présentes chez le rat ainsi que chez le chien après un traitement de deux semaines. Chez le rat, une hématopoïèse extramédullaire a été observée dans la rate. Cette observation histopathologique était associée à une augmentation du volume ainsi qu'à une augmentation du poids de la rate. L'exposition chez le rat à la dose sans effet toxique observée (No Observed Adverse Effect, NOAEL) était inférieure à seulement légèrement supérieure à l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.
Des réactions de type histaminique liées à la perfusion se sont produites immédiatement ou juste après l'administration de l'oritavancine chez le rat et chez le chien. Ces réactions étaient associées à une mortalité avec une administration unique, à des posologies plus faibles chez les rats que chez les rates. Cette différence liée au sexe n'a pas été observée dans d'autres espèces. Des études de 30 jours chez des rats et chiens nouveau-nés ont montré les mêmes effets sur les tissus que ceux observés chez les animaux adultes, y compris les réactions de type histaminique. La mortalité a été observée chez les rats nouveau-nés à des doses légèrement plus faibles que chez l'adulte.
Mutagénicité/carcinogénicité
L'oritavancine ne s'est pas révélée être génotoxique lors des études standard de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucune étude à vie n'a été menée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'oritavancine.
Toxicité sur la reproduction
Lors de l'administration par voie intraveineuse de doses allant jusqu'à 30 mg/kg, l'oritavancine n'a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction des rats et rates. Les études chez des rates et des lapines gravides n'ont identifié aucun effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement de l'embryon/du fœtus, la mise bas ou le développement post-natal. Il n'y a eu aucun signe de transfert transplacentaire de l'oritavancine chez la rate gravide. L'exposition chez le rat à la NOAEL se situait autour de l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.
Après une seule perfusion intraveineuse chez des rates allaitantes, l'oritavancine radiomarquée au [14C] est passée dans le lait maternel et a été absorbée par les chiots allaités.