Propriétés/Effets

Code ATC
L01EN02
Mécanisme d’action
Le pemigatinib est un inhibiteur de la kinase du FGFR1, 2 et 3 qui inhibe la phosphorylation et la signalisation du FGFR et diminue la viabilité cellulaire dans les cellules exprimant les altérations génétiques du FGFR, comprenant les mutations ponctuelles, les amplifications et les fusions ou réarrangements. Les fusions/réarrangements du FGFR2 sont de puissants facteurs oncogènes et constituent l’altération la plus fréquente du FGFR survenant, presque exclusivement, chez 10 à 16% des patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique (CCA). Les néoplasmes myéloïdes/lymphoïdes avec réarrangement du FGFR1 sont une tumeur maligne hématologique agressive. La translocation impliquant le gène FGFR1 situé sur le locus chromosomique 8p11-12 entraîne la création d'une nouvelle protéine de fusion entre le FGFR1 et différents gènes partenaires, entraînant l'activation constitutive de la tyrosine kinase FGFR1, favorisant ainsi les processus oncogènes en aval.
Pharmacodynamique
Phosphate sérique
Le pemigatinib a augmenté le taux de phosphate sérique à la suite de l’inhibition du FGFR. Dans les études cliniques sur le pemigatinib, un traitement hypophosphatémiant et des modifications de la dose étaient autorisés afin de prendre en charge l’hyperphosphatémie (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Efficacité clinique
Cholangiocarcinome
L’étude FIGHT-202 était une étude multicentrique, en ouvert, à bras unique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de PEMAZYRE chez des patients précédemment traités atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé/métastatique ou chirurgicalement non résécable. La population d’efficacité est composée de 108 patients (107 patients atteints d’une maladie intrahépatique) ayant enregistré une progression de la maladie après au moins 1 traitement antérieur et qui présentaient une fusion ou un réarrangement du FGFR2, tel que déterminé par le test effectué dans un laboratoire central.
Les patients ont reçu PEMAZYRE en cycles de 21 jours, avec une dose orale de 13,5 mg une fois par jour pendant 14 jours suivis d’une fenêtre thérapeutique de 7 jours. PEMAZYRE a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les principales mesures de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR), tels que déterminés par le comité de revue indépendant (CEI) selon les critères RECIST v1.1.
L’âge médian était de 55,5 ans (tranche d’âge: 26 à 77 ans), 23,1% étaient âgés de ≥ 65 ans, 61,1 % étaient des femmes et 73,1% étaient de race blanche. Nonante-huit pour cent (98%) des patients avaient un cholangiocarcinome intrahépatique. Cinquantesix pour cent (56%) des patients avaient des fusions du gène FGFR2 et le plus souvent la fusion de FGFR2 identifiée était FGFR2-BICC1 (29,6%). Cinq pour cent (5%) des patients avaient d'autres réarrangements FGFR2 dont la fusion de FGFR2 ne peut être prédite avec certitude. La plupart (95,4%) des patients avaient un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (42,6%) ou 1 (52,8%). Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne de traitement systémique antérieure, 27,8% avaient reçu 2 lignes de traitement antérieures et 12,0% avaient reçu 3 lignes de traitement antérieures ou plus. Quatre-vingt-seize pour cent (96%) des patients avaient déjà reçu un traitement à base de platine, dont 78% avec un traitement antérieur par gemcitabine/cisplatine.
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Le délai médian de réponse était de 2,69 mois (intervalle: 0,7 - 16,6 mois).
Tableau 5: Résultats d’efficacité chez les patients atteints de cholangiocarcinome dans FIGHT-202 (08 Juillet 2021)

Néoplasmes myéloïdes/lymphoïdes
FIGHT-203 était une étude multicentrique ouverte à un seul groupe visant à évaluer l'efficacité de PEMAZYRE chez les patients atteints de NMLs avec réarrangement du FGFR1. La population d'efficacité est composée de 45 patients. Les critères d'inclusion incluaient les néoplasies myéloïdes/lymphoïdes avec un réarrangement 8p11 connu pour conduire à l'activation de FGFR1, sur la base des résultats des analyses cytogénétiques et le test FISH break-apart pour FGFR1 effectués localement , basé sur les résultats cytogénétiques et documenté localement. Les patients avaient rechuté après une greffe de cellules souches (Allo-CSH) ou un autre traitement modificateur de la maladie, ou n'étaient pas candidats actuels à l'Allo-CSH ou à d'autres traitements modificateurs de la maladie.
Les patients ont reçu PEMAZYRE 13,5 mg une fois par jour en cycles de 21 jours, soit selon un régime de traitement intermittent (une fois par jour pendant 14 jours suivis de 7 jours d'arrêt du traitement), soit selon un régime de traitement continu. PEMAZYRE a été administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou jusqu'à ce que les patients puissent recevoir une Allo-CSH. Le principal critère d’évaulation de l'efficacité était l'évaluation de la réponse complète (RC) par l'investigateur à l'aide des critères de réponse définis dans le protocole pour les NMLs avec réarrangement du FGFR1. Des critères d'évaluation de l'efficacité additionnels comprenaient la réponse cytogénétique complète (RCyC) et la durée de la réponse complète (DRC), ainsi que le taux de réponse globale (TRG).
L'âge médian était de 61 ans (tranche d’âge: 23-78 ans), 56 % étaient des femmes, 62 % étaient de race blanche et 87 % avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (36 %) ou 1 (51 %). Quarante patients avaient déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure pour le traitement des NMLs ; 5 patients n’avaient pas reçu de traitement préalable. La catégorie de présentation de la maladie au départ était la phase chronique (PC) sans atteinte extramédullaire (EMD) pour 24◦participants (53,3 %), PC avec EMD pour 4 participants (8,9 %), phase blastique (PB) sans EMD pour 6◦participants (13,3 %), PB avec EMD pour 4 participants (8,9 %), EMD uniquement pour 4◦participants (8,9 %), et NML traitée sans atteinte de la moelle osseuse/du sang périphérique (PB)/EMD mais avec translocation persistante de 8p11 et/ou réarrangement de FGFR1 pour 3◦participants (6,7 %) La durée médiane du suivi de l'étude était de 62,88 mois (plage : 29,2 à 90,2 mois).
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 6.
Table 6: Résultats d'efficacité chez les patients atteints de néoplasies myéloïdes/lymphoïdes avec réarrangement du FGFR1 dans FIGHT-203 (30 Octobre 2024)

Note: Les données sont basées sur l'évaluation de l'investigateur;IC = intervalle de confiance
a Basé sur la méthode exacte de distribution binomiale.
Patients âgés
Dans l’étude FIGHT-202, 23,1% des patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 4,6% des patients étaient âgés de 75 ans et plus. Dans l’étude FIGHT-203, 40% des patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 4,4% des patients étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence de réponse d’efficacité n’a été détectée entre ces patients et les patients âgés de < 65 ans.
Autorisation à durée limitée
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Pemazyre est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.