Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
In vitro, le pemigatinib a démontré une CI50 pour l’inhibition de l’hERG > 8 μM (la concentration la plus élevée possible basée sur la solubilité), qui est > 360 fois supérieure à la Cmax clinique non liée à l’état d’équilibre, à la dose de 13,5 mg. In vivo, il n’y a eu aucun résultat défavorable dans les évaluations pharmacologiques de la sécurité d’emploi du pemigatinib, comprenant des études in vivo sur la fonction respiratoire et le système nerveux central chez le rat et une étude cardiovasculaire chez le singe.
Toxicité systémique
Les résultats les plus importants après l’administration de doses répétées de pemigatinib chez le rat et le singe ont été attribués à la pharmacologie prévue du pemigatinib (inhibition du FGFR1, FGFR2 et FGFR3), y compris une hyperphosphatémie, une dysplasie épiphysaire et une minéralisation des tissus mous; certains de ces résultats ont été observés à des expositions (ASC) inférieures à celles du traitement. Une minéralisation a été observée sur de nombreux tissus, dont les reins, l’estomac, les artères, les ovaires (singe uniquement) et les yeux (cornée, rat uniquement). La minéralisation des tissus mous n’était pas réversible, alors que les résultats physaires et cartilagineux l’étaient. De plus, des modifications de la moelle osseuse (rat) et des lésions rénales ont été observées.
Génotoxicité
Le pemigatinib n’était pas mutagène dans un test de mutagénicité bactérienne, n’était pas clastogène dans un test d’aberration chromosomique in vitro et n’a pas provoqué l’induction de micronoyaux de moelle osseuse dans un test du micronoyau in vivo chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité avec le pemigatinib n’a été réalisée.
Toxicité développementale
Chez le rat, l’administration de pemigatinib à ≥ 0,3 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse a entraîné une perte de 100% post-implantation. À 0,1 mg/kg/jour, une augmentation des malformations squelettiques fœtales ainsi que des variations majeures des vaisseaux sanguins, une réduction de l’ossification et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées. L’exposition à cette dose représente environ 20% de l’exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l’homme de 13,5 mg d’après l’ASC.