Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la sitagliptine a été examinée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après la prise orale d’une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, la sitagliptine a été absorbée rapidement et a atteint des concentrations plasmatiques maximales (Tmax moyen) une à quatre heures plus tard. L’AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. Après la prise par voie orale d’une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, l’AUC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8.52 µM•hr, la Cmax était de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t½) était de 12.4 heures. Par rapport à la première dose, l’AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de près de 14% après la prise de 100 mg dans des conditions d’état stationnaire. Les coefficients de variations intra-individuelles et interindividuelles de l’AUC de la sitagliptine étaient faibles (5.8% et 15.1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. Étant donné que la prise simultanée d’un repas riche en graisses et de sitagliptine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique, Sitagliptine axapharm peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l’état stationnaire après une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine chez des volontaires sains se monte à environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
Métabolisme
La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l’urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine est éliminée dans l’urine sous forme inchangée.
Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolismes ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces traces ont contribué à l’activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
Élimination
Après l’administration d’une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l’urine (87%) en l’espace d’une semaine. La demi-vie terminale t½ après une dose orale de 100 mg était de près de 12.4 heures et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
L’élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d’anions organiques 3 chez l’homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l’élimination rénale de la sitagliptine. L’importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n’a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l’élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la p-glycoprotéine, n’a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
Trouble de la fonction rénale
La pharmacocinétique après administration d’une dose unique de sitagliptine (50 mg) a été examinée dans une étude ouverte menée chez des patients atteints d’un trouble chronique de la fonction rénale de degré variable (léger, modéré, sévère et ESRD sous hémodialyse) et a été comparée avec celle chez des sujets témoins en bonne santé. En outre, les effets du trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (y compris ESRD) ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population.
L’exposition à la sitagliptine (AUC) chez des patients atteints de trouble léger de la fonction rénale (DFGe ≥60 ml/min/1.73 m2 à <90 ml/min/1.73 m2) a été comparable à celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 1.11 (0.78-1.59)IC à 90%). Chez des patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1.73 m2 à <60 ml/min/1.73 m2), une élévation de l’exposition (rapport des moyennes géométriques 1.69 (1.19-2.40)IC à 90%) a été observée. Cette élévation n’est pas considérée comme cliniquement significative. Une adaptation de la dose n’est donc pas nécessaire.
Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1.73 m2 à <45 ml/min/1.73 m2), l’exposition à la sitagliptine (AUC) a représenté environ le double de celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 2.04 (1.39-3.00)IC à 90%). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris des patients en ESRD sous hémodialyse, l’exposition à la sitagliptine (AUC) était augmentée d’environ 4 fois. La sitagliptine n’a pu être éliminée par hémodialyse que de manière limitée (13.5% lors d’une hémodialyse de trois à quatre heures, démarrée quatre heures après l’administration du médicament). Afin d’obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale, on recommande d’administrer des doses plus faibles à tous les patients qui ont un DFGe <45 ml/min/1.73 m2 (voir «Posologie/Mode d’emploi», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale).
Trouble de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d’un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d’AUC et de Cmax de la sitagliptine avaient augmenté respectivement de 21% et de 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d’une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose de Sitagliptine axapharm chez les patients atteints d’un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
Il n’existe aucune donnée clinique relative aux patients atteints d’un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n’influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Utilisation chez les patients âgés
Une adaptation de la dose en fonction de l’âge n’est pas nécessaire. Selon une analyse pharmacocinétique de population de données de phase I et II, l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les personnes âgées (de 65 ans à 80 ans) ont présenté, par rapport à des personnes plus jeunes, des concentrations plasmatiques de sitagliptine plus élevées d’environ 19%.
Emploi chez les enfants et les adolescents
La pharmacocinétique de la sitagliptine a été évaluée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l’AUC plasmatique de la sitagliptine était inférieure d’environ 18% à celle de patients adultes atteints de diabète de type 2, ce qui a été considéré comme non cliniquement significatif.
Sexe
Une adaptation de la dose en fonction du sexe n’est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II ont montré que le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Race
Une adaptation de la dose en fonction de la race n’est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d’autres groupes ethniques ont montré que l’appartenance ethnique n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Body-Mass-Index (BMI)
Une adaptation de la dose en fonction du BMI n’est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population sur la base de données de phase I et II ont montré que le BMI n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Diabète de type 2
La pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints du diabète de type 2 est généralement similaire à celle de volontaires sains.