Données précliniques

Études sur la sitagliptine
Lors d’études non cliniques chez des rats, des effets de la sitagliptine n’ont été observés qu’à des expositions largement supérieures à la dose humaine, de sorte qu’ils ne doivent pas être pris en compte pour l’utilisation normale chez l’être humain. Au cours d’études précliniques sur la sécurité, la sitagliptine ne s’est avérée ni génotoxique, ni mutagène.
Dans une série d’études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu’à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ six fois la dose recommandée pour l’être humain adulte de 100 mg/jour, aucun effet toxique n’a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois la dose humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une salivation, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution des activités et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l’étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n’a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu’il s’agit d’un effet non reproductible ou que la modification n’apparaît plus avec un traitement prolongé. L’exposition systémique dans le domaine NOEL était, lors de l’étude sur 27 semaines (2 mg/kg/jour), comparable à celle atteinte chez l’homme lors d’un traitement à la dose recommandée de 100 mg/jour. Les données pharmacocinétiques de l’étude sur 53 semaines ne sont pas disponibles.
D’autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L’étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine, l’évaluation s’est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu’à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l’exposition systémique d’une dose quotidienne de 100 mg). Il n’y a pas eu d’observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
Dans l’étude de toxicité de 3 mois menée chez le singe cynomolgus, les évaluations de routine complètes ont été effectuées. Les animaux ont reçu jusqu’à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (27 fois l’exposition systémique d’une dose quotidienne de 100 mg). Il n’y a pas eu d’observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
La sitagliptine s’est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans par voie orale la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats mâles et femelles, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires et de carcinomes chez des rats mâles exposés à des doses élevées et de carcinomes hépatiques chez des rats femelles exposées à des doses élevées a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l’être humain (100 mg/jour), cette dose correspondait chez les rats à 58 fois l’exposition humaine. Cette dose était associée, lors d’essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le Noobserved-Effect-Level (dose sans aucun effet) pour l’induction d’une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, soit 19 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Comme on a pu montrer que chez le rat, l’hépatotoxicité présente une corrélation avec l’induction d’une néoplasie hépatique, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l’homme n’est pas connue.
Aucun effet négatif sur la fertilité de rats mâles et femelles ayant reçu de la sitagliptine par voie orale avant ou durant l’accouplement, à des doses pouvant aller jusqu’à 1000 mg/kg/jour (correspondant à près de cent fois l’exposition chez l’être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour l’adulte) n’a été observé.
Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Chez les descendants de rats ayant reçu une dose orale de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen avant le sevrage a été observée chez les deux sexes, ainsi qu’un léger ralentissement de la prise de poids après le sevrage chez les rats mâles. Le Noobserved-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l’exposition chez l’être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez l’adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
Études sur la sitagliptine et la metformine
Dans une étude de 16 semaines sur la toxicité orale, des chiennes ont reçu de la metformine dosée à 20 mg/kg/jour en monothérapie ou en association avec 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Dans le groupe sous traitement associé fortement dosé, on a observé de façon transitoire une ataxie et/ou des tremblements. Les mêmes signes ayant été observés déjà par le passé dans d’anciennes études avec administration uniquement de sitagliptine 50 mg/kg/jour à des chiens, ces signes ont été attribués aux effets de la sitagliptine. Le Noobserved-Effect-Level pour les modifications dues au traitement a été dans cette étude de 10 mg/kg/jour de sitagliptine plus 20 mg/kg/jour de metformine, correspondant à une exposition systémique à la sitagliptine environ six fois supérieure à l’exposition humaine après administration de 100 mg de sitagliptine par jour et une exposition systémique à la metformine environ 2.5 fois supérieure à l’exposition humaine après administration de 2000 mg de metformine par jour.
Aucune étude n’a été effectuée avec la sitagliptine, la metformine et une sulfonylurée.