Pharmacocinétique

Absorption
L'abrocitinib est bien absorbé avec un taux d'absorption orale de plus de 91% et une biodisponibilité orale absolue d'environ 60%. L'absorption orale de l'abrocitinib est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure. Les concentrations plasmatiques d'abrocitinib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures suivant l'administration d'une dose journalière. La Cmax tout comme l'ASC de l'abrocitinib ont augmenté proportionnellement à la dose de 30 à 400 mg. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg chez des sujets sains adultes, les valeurs moyennes (%CV) de l'abrocitinib au niveau de l'ASC et de la Cmax ont atteint 1'549 (75) et 519.8 (79) respectivement. L'administration concomitante d'abrocitinib et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'abrocitinib (l'ASC et la Cmax ont augmenté d'environ 26% et 29%, respectivement, quant au Tmax, il a été prolongé de 2 heures). Dans les études cliniques, l'abrocitinib a été administré sans tenir compte des repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution d'abrocitinib est d'environ 100 l. Environ 64%, 37% et 29% de l'abrocitinib circulant et de ses métabolites actifs M1 et M2, respectivement, sont liés aux protéines plasmatiques. L'abrocitinib et ses métabolites actifs se distribuent de manière égale entre les globules rouges et le plasma.
Métabolisme
Le métabolisme de l'abrocitinib est transmis par plusieurs enzymes CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) et CYP2B6 (~6%). Dans une étude radiomarquée chez l'homme, l'abrocitinib était la substance circulante la plus répandue, avec 3 métabolites mono-hydroxylés polaires identifiés comme M1 (3-hydroxypropyle), M2 (2-hydroxypropyle) et M4 (pyrrolidinone pyrimidine). À l'état d'équilibre, M2 (11%) et M4 (24%) sont les principaux métabolites et M1 (9.6%) est un métabolite mineur. Parmi les 3 métabolites en circulation, M1 et M2 ont des profils d'inhibition de JAK similaires à ceux de l'abrocitinib, tandis que M4 était pharmacologiquement inactif. L'activité pharmacologique de l'abrocitinib est attribuable aux expositions non liées de la molécule mère (~60%) ainsi que de M1 (~10%) et M2 (~30%) dans la circulation systémique. La somme des expositions non liées de l'abrocitinib, de M1 et de M2, exprimées chacune en unités molaires et ajustées en fonction des puissances relatives, est appelée fraction active de l'abrocitinib.
Élimination
La clairance corporelle totale de l'abrocitinib est de 22 l/h. La demi-vie d'élimination de l'abrocitinib est d'environ 5 heures. Les concentrations plasmatiques de l'abrocitinib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures qui suivent l'administration d'une dose quotidienne. Après une administration orale de 200 mg d'abrocitinib marqué au [14C] chez l'homme, la récupération totale de la radioactivité s'est élevée à environ 95%, dont environ 85% ont été retrouvés dans l'urine et 10% dans les fèces. L'élimination de l'abrocitinib est effectuée principalement par des mécanismes de clairance métabolique, moins de 1% de la dose étant excrété dans l'urine sous forme de substance active inchangée. L'excrétion des métabolites de l'abrocitinib dans l'urine représente respectivement 16%, 14% et 15% de la dose d'abrocitinib administrée pour M1, M2 et M4, et les métabolites sont des substrats du transporteur OAT3.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) ont présenté une diminution d'environ 4% et une augmentation de 15% de l'ASCinf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives et aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques, l'abrocitinib n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Contre-indications»), ou chez les patients dont le résultat du dépistage a révélé une hépatite B ou une hépatite C active (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Au cours d'une étude sur l'insuffisance rénale, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min) et modérée (DFGe de 30 à <60 ml/min) ont présenté une augmentation d'environ 191% et 110% de l'ASCinf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique de l'abrocitinib n'a pas été déterminée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Cependant, d'après les résultats observés dans d'autres groupes, une augmentation de jusqu'à 70% de l'exposition à la fraction active est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à<90 ml/min). L'augmentation de jusqu'à 70% n'est pas cliniquement significative, car l'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib chez les patients atteints de dermatite atopique présentant une insuffisance rénale légère (n=756) ont été comparables à celles de la population globale dans les études cliniques de phase II et III. Le DFGe individuel des patients a été estimé à l'aide de la formule appelée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
L'utilisation d'abrocitinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'IRT sous traitement de substitution rénale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques de phase III, l'abrocitinib n'a pas été évalué chez les patients atteints de dermatite atopique dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine étaient inférieures à 40 ml/min.
Enfants et adolescents (l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas autorisée en Suisse)
Adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans)
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y pas eu de différence cliniquement significative dans les expositions moyennes à l'état d'équilibre de l'abrocitinib chez les patients adolescents par rapport aux adultes à leur poids corporel normal.
Poids corporel, sexe, génotype, origine ethnique et âge
Le poids corporel (34-204 kg), le sexe, le génotype CYPC19/2C9, l'origine ethnique (blanche, asiatique, noire, autre) et l'âge (12-84 ans) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition à l'abrocitinib (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).