Données précliniques

Toxicité en cas d'adiministration répétée
Au cours des études de toxicité portant sur l'administration d'abrocitinib à des rats inclus à l'âge de 6 à 8 semaines et de 9 semaines pour une durée allant jusqu'à 1 mois, une dystrophie osseuse a été constatée lors d'une exposition supérieure ou égale à 46 fois l'ASC humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 100 mg. Aucune anomalie osseuse n'a été observée chez le rat, quelle que soit la dose, dans l'étude de toxicité de 6 mois (jusqu'à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg) ou dans les études de toxicité chez le singe cynomolgus (jusqu'à 60 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg).
Génotoxicité
L'abrocitinib ne s'est pas avéré mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). Bien que l'abrocitinib ait un effet aneugène in vitro dans le test du micronoyau TK6, les résultats in vivo du test du micronoyau de la moelle osseuse chez le rat ont montré que l'abrocitinib n'était ni aneugène ni clastogène dans des expositions cliniques pertinentes.
Carcinogénicité
Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé chez les souris transgéniques rasH2 femelles et mâles auxquelles a été administré de l'abrocitinib pendant 6 mois à des expositions respectives équivalentes à 1.2 et 0.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Dans une étude de carcinogénicité orale menée durant 2 ans, l'abrocitinib a entraîné une incidence statistiquement plus élevée de thymomes bénins chez des rats femelles exposés à des doses supérieures ou égales à 5.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Après administration orale, aucun signe de carcinogénicité associé à l'abrocitinib n'a été observé chez les rats femelles à des expositions équivalentes à 1.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg ou chez les rats mâles à des expositions équivalentes à 26 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
Toxicité sur la reproduction
L'abrocitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité ou sur la spermatogenèse des rats mâles à des doses allant jusqu'à 70 mg/kg/jour pour des expositions équivalentes à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. L'abrocitinib a eu des effets sur la fertilité des rates (diminution des indices de fertilité, du nombre de corps jaune et de sites d'implantation) à des expositions équivalentes à 56 fois l'ASC humaine à la DMRG de 100 mg, et a causé une augmentation des pertes post-implantation à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Les effets sur la fertilité féminine chez le rat étaient réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration de l'abrocitinib. Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé à des expositions équivalentes à 3.8 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
Aucune malformation fœtale n'a été observée dans les études de développement embryofœtal chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude sur le développement embryofœtal chez des lapines gravides, l'administration orale d'abrocitinib pendant les jours 7 à 19 de la gestation à des expositions équivalentes à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg n'a eu aucun effet sur la survie embryofœtale ou le développement morphologique du fœtus. L'abrocitinib a entraîné une augmentation de l'incidence des phalanges d'orteils non ossifiées des membres antérieurs à des expositions correspondant à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
Dans une étude sur le développement embryofœtal chez des rates gravides, l'administration orale d'abrocitinib pendant les jours 6 à 17 de la gestation a entraîné une augmentation de la létalité embryofœtale à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune létalité embryofœtale n'a été observée chez les rates gravides exposées à l'abrocitinib par voie orale pendant l'organogenèse à des expositions équivalentes à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. L'abrocitinib a entraîné une augmentation des variations squelettiques, avec une incidence accrue de 13e côte courte à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, ainsi qu'à une réduction des processus ventraux, à un épaississement des côtes et à une absence d'ossification des métatarsiens à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune variation squelettique n'a été observée chez le rat à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à une DMRH de 100 mg.
Dans une étude sur le développement pré- et postnatal chez des rates gravides, l'administration orale d'abrocitinib du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation a entraîné une altération de la mise bas naturelle (dystocie), avec un allongement du déroulement du travail et une diminution du poids corporel de la progéniture pour des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, et une diminution du taux de survie postnatale pour des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune toxicité maternelle ou sur le développement n'a été observée chez les mères ou la descendance à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
L'administration d'abrocitinib à des rats juvéniles (comparable à un nourrisson humain de 3 mois) a entraîné des manifestations osseuses macroscopiques et microscopiques. Au début de l'administration, instaurée au 10e jour postnatal (à une exposition ≥1.6 fois supérieure à l'ASC humaine pour une DMRH de 100 mg), des manifestations osseuses (malrotation et/ou utilisation altérée des membres antérieurs ou postérieurs ou des pattes, fractures et/ou anomalies de la tête fémorale, ainsi que dystrophie osseuse) ont été observées. Seule la constatation de dystrophie osseuse microscopique (similaire à celle observée dans les études de toxicité générale chez le rat sur une période allant jusqu'à 1 mois) était totalement réversible à l'arrêt du traitement. Une longueur et une largeur irréversiblement faibles du fémur ont été observées à des expositions représentant 52 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.