Propriétés/Effets

Code ATC
N06BA14
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action par lequel le solriamfetol améliore l’éveil chez les patients présentant une somnolence diurne excessive associée à une narcolepsie ou un syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil n’est pas totalement connu. Cependant, l’efficacité du solriamfetol pourrait être liée à son effet d’inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) (IRDN).
Pharmacodynamique
Effets pharmacodynamiques
Données in vitro
Dans les essais de liaison d’un radioligand sur des cellules exprimant des récepteurs/transporteurs humains clonés, le solriamfetol a présenté une affinité pour les transporteurs de la dopamine (Ki lors de mesures répétées = 6,3 μM et 14,2 μM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (Ki lors de mesures répétées = 3,7 μM et >10 μM), mais pas d’affinité notable pour le transporteur de la sérotonine. Le solriamfetol a inhibé la recapture de la dopamine (CI50 lors de mesures répétées = 2,9 μM et 6,4 μM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (CI50 = 4,4 μM), mais pas celle de la sérotonine, par ces cellules. Le solriamfetol n’a pas d’affinité de liaison significative pour le transporteur de la sérotonine (Ki = 81,5 µM) et n’inhibe pas la recapture de la sérotonine (CI50 > 100 μM). Il se lie aux récepteurs 5HT1A et aux adrénorécepteurs alpha-2A et alpha-2B. Sa liaison aux récepteurs 5HT1A est associée à une faible activité agoniste, mais la liaison aux récepteurs alpha-2A et alpha-2B, mesurée lors d’études in vitro basées sur des cellules, n’est pas associée à une activité fonctionnelle.
Le solriamfetol n’a pas d’affinité de liaison significative pour les récepteurs de la dopamine, de la sérotonine, de la norépinéphrine, du GABA, de l’adénosine, de l’histamine, de l’oréxine, des benzodiazépines, de l’acétylcholine muscarinique ou de l’acétylcholine nicotinique.
Données in vivo chez l’animal
Aux doses administrées par voie parentérale, qui ont eu des effets significatifs favorisant l’éveil chez le rat, le solriamfetol a augmenté le taux de dopamine dans le striatum et de norépinéphrine (noradrénaline) dans le cortex préfrontal, et n’a pas présenté de liaison significative aux transporteurs de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) dans une étude d’autoradiographie chez le rat.
Électrophysiologie cardiaque
L’effet de SUNOSI sur l’intervalle QT/QTcF a été étudié chez des sujets sains. À une dose suprathérapeutique de 6 fois la dose maximale recommandée, SUNOSI n’allonge pas l’intervalle QTcF dans une mesure cliniquement significative.
Efficacité clinique
Narcolepsie
L’étude 1, une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, d’une durée de 12 semaines, visait à évaluer l’efficacité de SUNOSI chez des patients adultes souffrant de narcolepsie (avec ou sans cataplexie).
Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter une somnolence diurne excessive (score ≥10 sur l’échelle de somnolence d’Epworth [ESS - Epworth Sleepiness Scale]) et des difficultés à maintenir l’état d’éveil (latence moyenne d’endormissement <25 minutes), documentée par le score moyen des quatre premiers essais du test de maintien de l’éveil (TME) de 40 minutes au début de l’étude.
Les critères d’efficacité étaient l’évolution entre le début de l’étude et la semaine 12 de la capacité à rester éveillé, mesurée par la latence moyenne d’endormissement selon le TME, la somnolence diurne excessive mesurée à l’aide de l’échelle ESS et l’amélioration de l’état général perçue par le patient selon l’échelle PGIc (Patient Global Impression of Change). L’échelle ESS est un instrument d’auto-évaluation en 8 points par le patient de la probabilité d’endormissement au cours d’activités habituelles de la vie quotidienne. L’échelle PGIc est une échelle en 7 points allant de « très forte amélioration » à « très forte aggravation » sur laquelle le patient évalue le changement de son état clinique.
Les patients souffrant de narcolepsie étaient caractérisés par une altération du niveau d’éveil et une somnolence diurne excessive, tel qu’indiqué par le score de latence moyenne d’endormissement TME et le score ESS au début de l’étude. La majorité des patients avait utilisé antérieurement des psychostimulants. Une cataplexie était présente chez environ la moitié des patients ; les caractéristiques démographiques et initiales étaient comparables chez les patients avec ou sans cataplexie.
Dans cette étude, un total de 239 patients souffrant de narcolepsie ont été randomisés pour recevoir SUNOSI (75 mg, 150 mg ou 300 mg [deux fois la dose journalière maximale recommandée]) ou le placebo une fois par jour. Les patients devant prendre la dose de 150 mg ont reçu 75 mg les 3 premiers jours, avant que la dose ne soit augmentée à 150 mg. À la semaine 12, les patients randomisés dans le groupe 150 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des scores TME (différence d’effet thérapeutique : 7,7 minutes) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 3,8 points) ainsi que du score PGIc (critère d’évaluation secondaire important) par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 75 mg ont présenté des améliorations statistiquement significatives du score ESS, sans amélioration des scores TME ou PGIc. Ces effets étaient dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude. En général, aux mêmes doses, l’amplitude de l’effet a été plus faible chez les patients présentant des niveaux de somnolence plus sévères au début de l’étude que chez ceux dont le niveau de somnolence était moins sévère. À la semaine 12, les patients randomisés pour recevoir la dose de 150 mg de SUNOSI présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d’éveil pendant toute la journée par rapport au placebo, pour chacun des 5 essais du TME. Cette amélioration persistait environ 9 heures après l’administration. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurée par le score de la version abrégée de l’échelle évaluant le retentissement fonctionnel du sommeil FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version), ont été observées.
Le sommeil nocturne, mesuré par polysomnographie, n’a pas été affecté par l’utilisation de SUNOSI.
SAHOS
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d’une durée de 12 semaines (étude 2) menée sur des patients présentant un SAHOS a démontré l’efficacité de SUNOSI en termes d’amélioration de l’éveil et de la réduction de la somnolence excessive chez les patients adultes présentant un SAHOS. Les co-critères d’évaluation primaires de l’efficacité étaient l’évolution des scores TME et ESS entre le début de l’étude et la semaine 12. Le pourcentage de patients présentant une amélioration (minime, nette ou très nette) à la semaine 12, mesurée à l’aide de l’échelle PGIc, était un critère d’évaluation secondaire prédéfini.
Au total, 476 patients présentant un SAHOS ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg ou 300 mg) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans les groupes 75 mg et 150 mg présentaient des améliorations statistiquement significatives des co-critères d’évaluation primaires, à savoir les scores TME (différence d’effet thérapeutique: 8,9 minutes et 10,7 minutes, respectivement) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 1,7 point et 4,5 points, respectivement) ainsi que le score PGIc (critère d’évaluation secondaire important), par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 37,5 mg de solriamfetol ont présenté des améliorations statistiquement significatives des scores TME (différence d’effet thérapeutique : 4,5 minutes) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 1,9 point) par rapport au placebo. Ces effets, dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude. L’évolution du pourcentage de patients présentant une amélioration selon l’échelle PGIc était aussi statistiquement significative par rapport au placebo aux doses de 75 mg et 150 mg. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurées par l’échelle FOSQ-10, ont été observées.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l’étude étaient comparables dans les groupes traités par SUNOSI et par le placebo. L’âge médian était de 55 ans (plage allant de 20 à 75 ans), 37% étaient des femmes, 76% étaient d’origine européenne, 19% étaient d’afro-américaine et 4% étaient d’origine asiatique.
Le sommeil nocturne, mesuré par polysomnographie, n’a pas été affecté par l’utilisation de SUNOSI dans l’étude 2. L’observance du traitement primaire du SAHOS au début de l’étude était comparable dans les groupes placebo et SUNOSI, et n’a changé dans aucun des groupes au cours des 12 semaines d’étude.
Données à long terme
Le maintien de l’effet de SUNOSI sur l’amélioration de l’éveil et la réduction de la somnolence diurne excessive chez les patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS a été étudié dans deux études contrôlées contre placebo avec phase de sevrage randomisée.
L’étude 3 était une étude de sevrage multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d’une durée de 6 semaines menée sur 174 patients adultes présentant un SAHOS avait été diagnostiqué. Les cocritères d’évaluation primaires de l’efficacité étaient l’évolution du temps moyen d’éveil et ESS entre le début et la fin de la phase de sevrage randomisée. Au cours d’une phase de titration en ouvert d’une durée de 2 semaines, le traitement par SUNOSI des patients a été initié à une dose de 75 mg une fois par jour, qui a ensuite été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée (entre 75 mg et 300 mg par jour). À cette posologie, les patients ont poursuivi le traitement avec une dose stable pendant une phase de 2 semaines. À la fin de cette phase à dose stable, 124 patients ayant rapporté une « nette » ou « très nette » amélioration sur l’échelle PGIc ainsi que des améliorations des scores TME et ESS ont été inclus dans une phase de sevrage en double aveugle et randomisés en deux groupes égaux soit pour continuer le traitement par SUNOSI à la même posologie que pendant la phase à dose stable, soit pour passer au placebo. Les patients traités par le placebo ont présenté une dégradation statistiquement significative de la somnolence, mesurée par les scores TME et ESS, par rapport aux patients qui ont continué le traitement par SUNOSI.
L’étude 4 était une étude en ouvert d’une durée de 52 semaines menée sur 638 patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS et qui avaient déjà terminé une étude précédente. Au cours d’une phase de titration en ouvert d’une durée de 2 semaines, le traitement par SUNOSI des patients a été initié à une dose de 75 mg une fois par jour, qui a ensuite été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée (entre 75 mg et 300 mg par jour). Les patients ont ensuite pris cette dose pendant la phase de traitement en ouvert d’une durée de 38 semaines (patients ayant participé auparavant aux études 1 et 2) ou de 50 semaines (tous les autres patients). L’étude comportait aussi une phase de sevrage randomisée d’une durée de 2 semaines. Après 6 mois de traitement à dose stable, 282 patients (79 souffrants de narcolepsie et 203 présentant un SAHOS) ont été inclus dans la phase de sevrage randomisée. Ils ont été randomisés en deux groupes égaux soit pour continuer le traitement par SUNOSI à la même posologique que pendant la phase d’entretien, soit pour passer au placebo. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était l’évolution du score ESS entre le début et la fin de la phase de sevrage randomisée. Les patients traités par SUNOSI ont montré une amélioration durable, tandis que les patients traités par le placebo ont montré une aggravation pendant la phase de sevrage randomisée, après au moins 6 mois de traitement en ouvert (variation de la moyenne des moindres carrés de -3,7 pour le score ESS ; p <0,0001). Le nombre de patients rapportant une aggravation du score PGIc a été plus faible chez les patients traités par SUNOSI (variation en pourcentage de -36,2% ; p <0,0001).
Les résultats de l’étude 4 ont démontré le maintien de l’efficacité à long terme lors de la poursuite du traitement par SUNOSI et une inversion du bénéfice à l’arrêt du traitement. Chez les patients qui prenaient un traitement primaire du SAHOS au début de l’étude, la prise n’a pas été modifiée au cours de l’étude à long terme.