Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX23
Mécanisme d’action
Le pralsétinib est un inhibiteur de kinase ciblant le RET de type sauvage, les fusions (CCDC6-RET) et mutations (RET-V804L, RET-V804M et RET-M918T) oncogènes du gène RET, avec des concentrations inhibitrices médianes (CI50) inférieures à 0,5 nM. Dans des essais réalisés avec l’enzyme purifiée, le pralsétinib a inhibé DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB et FGFR1 à des concentrations supérieures à celles qui seraient encore atteignables en clinique à la Cmax. Dans des essais cellulaires, le pralsétinib a inhibé RET à des concentrations environ 14, 40 et 12 fois inférieures à celles nécessaires pour inhiber VEGFR2, FGFR2 ou JAK2.
Certaines protéines de fusion RET et mutations ponctuelles activatrices de RET peuvent provoquer une croissance tumorale par hyperactivation des voies de signalisation situées en aval qui entraînent une prolifération cellulaire incontrôlée. Le pralsétinib a exercé une activité antitumorale dans des cultures cellulaires et des modèles animaux d’implantation de tumeurs présentant des fusions ou mutations oncogènes du gène RET (incluant KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET-M918T, RET-C634W, RET-V804E, RET-V804L et RET-804M). Dans des modèles murins, dans lesquels des tumeurs exprimant KIF5B-RET ou CCDC6-RET ont été implantées par voie intracrânienne, le traitement par le pralsétinib a allongé la survie.
Pharmacodynamique
La relation dose-effet lors de l’administration du pralsétinib et l’évolution dans le temps de la réaction pharmacodynamique ne sont pas complètement décrites.
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT du pralsétinib a été évalué chez 34 patients atteints de tumeurs solides présentant une modification du gène RET et traités par Gavreto à la posologie recommandée. Aucun allongement moyen important de l’intervalle QTc (> 20 ms) n’a été observé dans cette étude.
Efficacité clinique
Cancer du poumon non à petites cellules métastatique présentant une fusion RET
L’efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d’un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET dans une étude clinique multicentrique, non randomisée, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385). Les participants à l’étude étaient des patients atteints d’un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET, dont la maladie avait progressé sous un traitement par une chimiothérapie à base de platine, ainsi que des patients non préalablement traités atteints d’un CPNPC métastatique; ces patients ont été répartis dans des cohortes séparées. La fusion du gène RET a été identifiée par des laboratoires locaux ayant utilisé un séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS), une hybridation in situ par fluorescence (FISH) et d’autres tests. Les patients ont reçu 400 mg de Gavreto une fois par jour par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Les principaux paramètres d’efficacité étaient le taux de réponse objective (Overall Response Rate, ORR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) qui ont été évalués par un examen central indépendant en aveugle (BICR), selon les critères RECIST v1.1.
CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET après traitement antérieur par une chimiothérapie à base de platine
L’efficacité a été évaluée dans une cohorte de l’étude ARROW chez 130 patients atteints d’un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET et une maladie mesurable, et qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine.
L’âge médian était de 59 ans (intervalle: 26 à 85 ans). 50,8% étaient des femmes, 40,0% des Caucasiens, 50,0% des Asiatiques et 4,6% des Hispaniques. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (95,4%) ou de 2 (3,8%). Chez 99,2% des patients, la maladie était métastatique, et 40,8% des patients présentaient des métastases du SNC ou des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2,0 traitements systémiques antérieurs (intervalle: 1 – 6), 41,5% avaient été prétraités par des anti-PD-1/PD-L1, et 26,9% par des inhibiteurs de kinase. Au total, 48,5% des patients avaient déjà reçu une radiothérapie. Des fusions du gène RET ont été mises en évidence chez 80% des patients par NGS (37% d’échantillons tumoraux; 15% d’échantillons sanguins ou plasmatiques, 28% d’échantillons de type inconnu), chez 13% par FISH et chez 2% par d’autres méthodes. Les partenaires de fusion du gène RET les plus fréquents étaient KIF5B (70,0%) et CCDC6 (19,2%).
Chez les 130 patients atteints d’un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine, l’ORR (CR ou PR confirmée; évaluée par un BICR) était de 63,1% (IC à 95%: 54,2; 71,4). La DOR médiane était de 38,8 mois (IC à 95%: 14,8; 40,4).
Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET
L’efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d’un cancer de la thyroïde métastatique présentant une fusion du gène RET dans une étude clinique multicentrique, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385). Chez tous les patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, la tumeur devait être progressive après le traitement standard et être mesurable selon les critères RECIST version 1.1, et une fusion du gène RET devait être détectable avec des tests réalisés sur place (89% par NGS d’échantillons tumoraux et 11% par FISH).
L’âge médian était de 61 ans (intervalle: 46 à 74 ans). 67% étaient des hommes, 78% des Caucasiens, 22% des Asiatiques et 11% des Hispaniques. Tous les patients (100%) présentaient un carcinome papillaire de la thyroïde. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (100%), la maladie était métastatique chez tous les patients (100%), et 56% des patients avaient des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2 traitements antérieurs (intervalle: 1 – 8). Les traitements systémiques antérieurs incluaient un traitement préalable par l’iode radioactif (100%) et un traitement préalable par le sorafénib et/ou le lenvatinib (56%).
Chez les 9 patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, l’ORR (taux de réponse globale confirmée, évaluée par un BICR) était de 89% (IC à 95%: 52; 100). La DOR médiane n’a pas été atteinte (IC à 95%: NA; NA).
Autorisation limitée
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Gavreto est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.