Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Dans des études de toxicologie de 28 jours chez des rats et des singes, l’administration orale de pralsétinib une fois par jour a entraîné une nécrose histologique et une hémorragie dans le cœur de jeunes animaux prématurés, à des expositions correspondant respectivement à ≥ 1,3 fois et ≥ 3,1 fois l’exposition observée chez l’être humain (AUC) lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg. Dans des études de toxicologie de 13 semaines à des expositions correspondant respectivement à environ 2,8 fois et ≥ 0,13 fois l’exposition observée chez l’être humain (AUC) lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, le pralsétinib a induit une hyperphosphatémie (chez le rat) et une minéralisation de plusieurs organes (chez le rat et le singe).
Dans une étude de toxicité en administration répétée de 4 semaines chez des primates non humains, une dysplasie épiphysaire du fémur est survenue à des doses entraînant des expositions similaires à celle observée chez l’être humain (AUC) lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg. Chez le rat, un épaississement des épiphyses du fémur et du sternum ainsi que des anomalies des incisives (fractures, modifications de la matrice dentinaire, dégénérescence des améloblastes/odontoblastes, nécrose) ont été constatés dans des études de 4 semaines et des études de 13 semaines à des doses entraînant des expositions similaires à celle observée chez l’être humain (AUC) lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg. La réversibilité n’a pas été étudiée dans l’étude de toxicologie de 13 semaines, mais il n’y a eu aucun indice de régression complète de l’épaississement des épiphyses et de la dégénérescence des incisives dans l’étude de 28 jours chez le rat.
Génotoxicité
Le pralsétinib n’était pas mutagène dans un test in vitro de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) avec ou sans activation métabolique, et ni clastogène dans un test in vitro du micronoyau sur des cellules TK6 ou dans un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat.
Carcinogénicité
Le pralsétinib a été étudié dans une étude de 26 semaines sur des souris transgéniques (Tq.rasH2) sur le plan de la carcinogénicité. À des doses orales allant jusqu’à 30 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,5 fois l’exposition obtenue à la dose maximale recommandée chez l’être humain, sur la base de l’AUC), le pralsétinib n’était pas carcinogène pour les souris mâles ou femelles.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude spécifique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, menée chez des rats traités, accouplés à des rates traitées, le pralsétinib n’a pas eu d’effets manifestes sur l’accouplement des animaux mâles et femelles, ni sur la capacité de procréation des femelles à une dose de 20 mg/kg (correspondant environ à 2,9 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l’étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Toutefois, chez 82% des rates, une résorption de tous les embryons a été observée, et, pour 92% d’entre eux, il s’agissait d’une perte post-implantatoire (résorption dans une phase précoce de la gestation) survenue déjà à des doses de 5 mg/kg (correspondant à environ 0,35 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l’étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Dans une étude séparée sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées. L’administration de pralsétinib aux animaux mâles à la dose de 20 mg/kg (correspondant à environ 1,4 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de cette étude) n’a eu aucun effet sur la survie embryonnaire intrautérine (pourcentages moyens de pertes postimplantatoires dans la portée ainsi que nombre et pourcentage moyens d’embryons viables dans la portée). Par ailleurs, aucun effet lié au pralsétinib n’a été observé sur les performances reproductives (indices d’accouplement, de fertilité et de gestation) des animaux mâles. En outre, dans une étude de toxicologie de 13 semaines avec administration de doses multiples, des indices histopathologiques de dégénérescence/d’atrophie tubulaire dans les testicules avec destruction cellulaire secondaire et réduction du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l’épididyme ont été observés chez le rat, ce qui était en corrélation avec une diminution du poids moyen des testicules et des épididymes et de manière générale, avec la survenue de testicules mous et de petite taille. Chez les rates, une dégénérescence du corps jaune dans l’ovaire a été constatée. Dans les deux sexes, ces effets sont survenus à des doses de pralsétinib ≥ 10 mg/kg/jour correspondant à environ 1,0 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg.
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, l’administration orale une fois par jour de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l’organogenèse à des niveaux de doses ≥ 20 mg/kg (correspondant environ à 1,8 fois l’exposition observée chez l’être humain, sur la base de l’AUC, lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg) a entraîné une perte post-implantatoire de 100%. Des pertes post-implantatoires sont également survenues à une dose de 10 mg/kg (correspondant à environ 0,6 fois l’exposition observée chez l’être humain, sur la base de l’AUC, lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg). L’administration orale une fois par jour de pralsétinib à des niveaux de doses ≥ 5 mg/kg (correspondant à environ 0,2 fois l’exposition observée chez l’être humain, sur la base de l’AUC, lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg) a entraîné une augmentation des malformations et modifications viscérales (absence ou petite taille des reins et des uretères, absence de corne utérine, malposition des reins ou des testicules, crosse aortique avec trajet rétro-œsophagien) et des malformations ou modifications du squelette (anomalies des vertèbres ou des côtes et ossification réduite).