Mises en garde et précautions

Pneumopathie interstitielle/Pneumonite
Une pneumopathie interstitielle/pneumonite sévère et mettant en jeu le pronostic vital ou d’issue fatale peut survenir chez les patients traités par Gavreto. Une pneumonite est survenue chez 12,2% des patients ayant reçu Gavreto, parmi lesquels 3,3% ont présenté une pneumonite de grade 3–4 et 0,2% ont eu une issue fatale.
Les patients doivent donc être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires évocateurs d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Chez les patients présentant des symptômes respiratoires aigus ou s’aggravant, évocateurs d’une pneumopathie interstitielle (p. ex. dyspnée, toux et fièvre), il convient d’interrompre l’administration de Gavreto et d’examiner sans délai le patient à la recherche d’une pneumopathie interstitielle. Selon la sévérité de la pneumopathie interstitielle confirmée, interrompre l’administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Infections
Des infections sont survenues fréquemment chez 66,1% des 540 patients pendant l’intervalle de traitement médian de 15,9 mois. Le plus souvent (> 10%) il s’agissait de rapports de pneumonie et d’infection des voies urinaires (respectivement 22,4% et 14,8%). La plupart des infections étaient légères (grade 1 ou grade 2) et se sont résolues; des infections sévères (grade ≥ 3) sont survenues chez 30,4% des patients (parmi lesquelles 4,1% d’événements fatals ont été rapportés). Des infections rapportées comme sévères sont survenues chez 18,5% des patients. L’infection sévère la plus fréquente (> 2%) était la pneumonie (15,6%), suivie par l’infection des voies urinaires (3,7%) et le sepsis (3,7%). Chez la plupart des patients atteints de sepsis, une pneumonie ou une infection des voies urinaires était rapportée simultanément.
Hypertension
Une hypertension est survenue chez 35% des patients, et 17,6% des patients ont présenté une hypertension de grade 3-4 (voir «Effets indésirables»). Au total, l’administration a été interrompue chez 9,3% des patients et la dose a été réduite chez 5,0% des patients, en raison de l’hypertension artérielle. L’hypertension liée au traitement a le plus souvent été traitée par des médicaments.
Gavreto ne doit pas être instauré chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Optimiser le contrôle de la pression artérielle avant d’instaurer le traitement par Gavreto. Contrôler la pression artérielle après 1 semaine, puis au moins une fois par mois ainsi que selon l’indication clinique. Instaurer un traitement antihypertenseur ou l’ajuster selon les besoins. Selon la sévérité, interrompre l’administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Hépatotoxicité
Des effets indésirables hépatiques graves sont survenus chez 1,9% des patients traités par Gavreto. Des taux élevés d’ASAT ont été observés chez 49,1% des patients, dont 6,9% présentaient une élévation jusqu’à un grade 3 ou 4. Des taux élevés d’ALAT ont été observés chez 37% des patients, dont 4,8% présentaient une élévation jusqu’à un grade 3 ou 4 (voir «Effets indésirables»). Quinze jours se sont écoulés jusqu’à la première apparition d’une élévation des taux d’ASAT (médiane; intervalle: de 5 jours à 2,5 ans) et 24,5 jours se sont écoulés jusqu’à la première apparition d’une élévation du taux d’ALAT (médiane; intervalle: de 7 jours à 3,7 ans).
Contrôler les taux d’ASAT et d’ALAT avant l’instauration de Gavreto ainsi que toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois et selon l’indication clinique. Selon la sévérité, interrompre l’administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Événements hémorragiques
Des événements hémorragiques graves, également d’issue fatale, peuvent survenir lors de l’administration de Gavreto. Des événements hémorragiques de grade ≥ 3 sont survenus chez 4,1% des patients traités par Gavreto, parmi lesquels un patient a présenté un événement hémorragique mortel.
Arrêter définitivement Gavreto chez les patients présentant une hémorragie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients traités par Gavreto dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Avant l’instauration du traitement par Gavreto, les patients doivent donc présenter un intervalle QTc ≤ 470 ms, et les taux sériques d’électrolytes et de TSH doivent se situer dans les limites de la normale. Une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par Gavreto. Une surveillance de l’électrocardiogramme (ECG) et des électrolytes sériques doit être réalisée à la fin de la première semaine et à la fin du premier mois du traitement par Gavreto, puis régulièrement selon l’indication clinique (en fonction aussi de la présence d’autres facteurs de risque tels qu’une diarrhée intercurrente, des vomissements, des nausées, des médicaments associés).
La prudence est recommandée lors de l’administration du pralsétinib chez les patients présentant des antécédents de troubles du rythme cardiaque ou d’allongement de l’intervalle QT ainsi que chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des médicaments connus pour être associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc. Les patients présentant un risque pertinent de développer un allongement de l’intervalle QTc, y compris les patients présentant un syndrome du QT long connu, une bradyarythmie cliniquement pertinente et une insuffisance cardiaque sévère ou non maîtrisée, doivent faire l’objet d’une surveillance. L’intervalle QT doit être contrôlé plus fréquemment lorsque le pralsétinib est co-administré avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc. Le pralsétinib n’a pas été étudié chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire active cliniquement pertinente ou récemment atteints d’un infarctus du myocarde.
Il peut être nécessaire d’interrompre l’administration de Gavreto, de réduire la dose ou d’arrêter complètement le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde traités par Gavreto (voir «Effets indésirables»). Un risque de SLT peut exister chez les patients présentant une tumeur à croissance rapide, une charge tumorale élevée, des troubles de la fonction rénale ou une déshydratation. Les patients présentant un tel risque doivent être surveillés étroitement et traités selon l’indication clinique. Par ailleurs, des mesures prophylactiques appropriées et incluant un apport liquidien suffisant doivent être prises.
Risque de troubles de la cicatrisation
Des troubles de la cicatrisation peuvent survenir chez les patients traités par des médicaments inhibant la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Il existe donc aussi un risque de troubles de la cicatrisation lors de la prise de Gavreto.
Gavreto doit être arrêté au moins 5 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Il ne doit pas être utilisé pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu’à l’obtention d’une cicatrisation suffisante. La sécurité de la reprise du traitement par Gavreto après la disparition des troubles de la cicatrisation n’a pas été évaluée.
Toxicité embryo-fœtale
Compte tenu des résultats des études menées chez l’animal et du mécanisme d’action de Gavreto, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’administration orale de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l’organogenèse a entraîné des malformations et une létalité embryonnaire à des expositions de la mère inférieures à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique de 400 mg une fois par jour. Lorsque des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées, aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant la fertilité et la survie intrautérine, à des expositions comparables à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée de 400 mg une fois par jour (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques: Toxicité sur la reproduction»).
Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l’enfant à naître. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception fiable et non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Il faut recommander aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive fiable, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Anomalies des plaques de croissance
Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. En cas de survenue d’anomalies des plaques de croissance, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé(e) en fonction de la sévérité de ces anomalies et de l’évaluation du rapport risque/bénéfice individuel.
Mutations pilotes oncogènes associées
L’efficacité et la sécurité de Gavreto ne sont pas établies chez les patients présentant des modifications pilotes oncogènes associées. Les mutations pilotes ciblées et traitables suivantes ont été exclues dans l’étude BLU-667-1101:
·CPNPC: présentant une aberration ciblée et traitable dans EGFR, ALK, ROS1 ou BRAF.
Sodium
Gavreto contient jusqu’à 22,3 mg de sodium par gélule, et 89,2 mg par dose quotidienne. Cela équivaut à 4,46% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.