Mises en garde et précautions

Melphalan Ideogen ne doit être utilisé que par un médecin expérimenté en chimiothérapie cytostatique.
Événements thromboemboliques
Le traitement au melphalan combiné avec des substances immunomodulatrices telles que le lénalidomide et les glucocorticoïdes est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse.
Les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie – y compris une thrombose antérieure – doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si des symptômes tels qu’un essoufflement, une toux, des douleurs thoraciques ou des douleurs et/ou un gonflement au niveau des bras et des jambes se manifestent. Des mesures doivent être prises pour minimiser les facteurs de risque pouvant être influencés (p. ex. arrêter de fumer, contrôler l’hypertension et l’hyperlipidémie).
L’administration concomitante de substances stimulant l’érythropoïèse ou des antécédents d’événements thromboemboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l’érythropoïèse ou d’autres substances susceptibles d’augmenter le risque de thrombose doivent être utilisées avec prudence.
L’utilisation de médicaments pour la thromboprophylaxie doit être recommandée, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque thromboembolique supplémentaires.
Application parentérale
Un épanchement extravasculaire de melphalan i.v. peut provoquer une lésion de tissus mous avoisinants; il convient donc de ne pas pratiquer directement l’injection dans une veine périphérique. Il est conseillé d’injecter la solution de melphalan dans la tubulure d’une perfusion rapide ou de l’appliquer diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, le recours à un cathéter veineux central peut être envisagé.
En raison des risques potentiels et des soins requis, l’administration de melphalan à doses élevées est réservée aux spécialistes exerçant en milieux spécialisés. Le cas échéant, les patients traités par des doses élevées de melphalan recevront une prophylaxie anti-infectieuse, voire des produits sanguins de substitution.
Avant de mettre en oeuvre du melphalan i.v. à doses élevées, il convient de s’assurer de l’état général et des fonctions organiques du patient.
Lors de la manipulation des formulations de melphalan, il convient de respecter les directives relatives à la manipulation des préparations cytotoxiques conformément aux recommandations et/ou réglementations locales en vigueur.
Surveillance
Le melphalan est un myélodépresseur puissant; en conséquence, une surveillance étroite de la formule sanguine s’impose pendant et après le traitement, afin de prévenir une dépression médullaire excessive et d’écarter le risque d’aplasie médullaire irréversible.
L’abaissement des paramètres hématologiques pouvant se poursuivre après l’arrêt du traitement, il convient d’interrompre les prises dès l’apparition de signes évoquant une chute anormale de la numération leucocytaire ou thrombocytaire.
De par sa toxicité médullaire élevée, le melphalan sera administré avec une prudence particulière aux patients traités préalablement sous radiothérapie ou chimiothérapie.
Vaccins vivants
Les vaccinations peuvent s’avérer inefficaces pendant un traitement au melphalan en raison de l’immunosuppression. Les vaccinations à virus vivants ne sont pas conseillées en raison d’un risque d’infection.
Mutagénicité
Des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités au melphalan (voir rubrique «Données précliniques»).
Cancérogénicité (secondes tumeurs primitives)
Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et syndrome myélodysplasique (SMD)
Comme d’autres substances alkylantes, le melphalan est leucémogène chez l’être humain, en particulier chez les patients âgés ayant subi un traitement combiné et une radiothérapie de longue durée. Des leucémies aiguës ont été décrites après administration prolongée de melphalan lors du traitement du amylose, du mélanome malin, du myélome multiple, du Macroglobulinémie, du maladie des agglutinines froides et du carcinome ovarien. Une comparaison portant sur le carcinome ovarien traité ou non par des alcoylants, melphalan compris, a révélé un accroissement significatif de l’incidence de leucémies aiguës à la suite du traitement (voir rubrique «Données précliniques»).
Avant le début du traitement, le risque leucémogène (LAM et SMD) doit être comparé au bénéfice thérapeutique potentiel, en particulier s’il est envisagé d’utiliser le melphalan en association avec le thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone, car il a été démontré que ces associations augmentent le risque leucémogène. Avant, pendant et après le traitement, un suivi médical régulier pour le dépistage précoce de maladies cancéreuses doit être assuré et, si nécessaire, une thérapie doit être mise en place.
Tumeurs solides
L’utilisation de substances alkylantes a été associée au développement de secondes tumeurs primitives (STP). Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone et, dans une moindre mesure, le thalidomide et la prednisone est particulièrement associé à un risque accru de STP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.
Les caractéristiques du patient (p. ex. âge, origine ethnique), l’indication principale et les modalités de traitement (p. ex. radiothérapie, transplantation) ainsi que les facteurs de risque environnementaux (p. ex. tabagisme) doivent être évalués avant l’administration de melphalan.
Programme de prévention de la grossesse
Programme pour les patientes
En raison du risque déjà accru de thromboembolie veineuse lors du traitement au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone, les contraceptifs oraux combinés ne sont pas recommandés, car ils peuvent augmenter davantage le risque d’événements thromboemboliques. Les patientes qui prennent des contraceptifs oraux combinés au moment du traitement doivent passer à une autre méthode de contraception fiable (préparations progestatives pures inhibant l’ovulation telles que le désogestrel, une méthode de barrière, etc.) Le risque de thromboembolie veineuse persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt d’un contraceptif oral combiné.
Si aucune autre méthode ne peut être utilisée, on considérera une thromboprophylaxie pendant la durée d’utilisation du contraceptif oral combiné. La patiente doit être correctement informée du risque de thromboembolie veineuse.
Programme pour les patients
Le melphalan peut affecter la fertilité. Il est donc recommandé aux hommes traités par Melphalan Ideogen d’utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement au melphalan et de s’abstenir de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. En raison de la possibilité d’une infertilité irréversible à la suite d’un traitement au melphalan, une consultation sur la préservation du sperme est recommandée avant le début du traitement. (voir rubriques «Grossesse, allaitement» et «Données précliniques»).
Il est recommandé aux femmes d’utiliser des contraceptifs jusqu’à la fin de l’exposition systémique correspondante ou pendant les 6 mois qui suivent (voir rubriques «Grossesse, allaitement» et «Fertilité»).
Insuffisance rénale
La clairance du melphalan peut diminuer en cas d’insuffisance rénale avec éventuelle dépression médullaire d’origine urémique. Il peut donc être nécessaire de réduire la posologie et de placer le patient sous surveillance étroite (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» - «Posologie en cas d’insuffisance rénale»).
L’utilisation de melphalan à des doses élevées peut éventuellement entraîner une lésion aiguë des reins, notamment chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sous-jacente.
Ingrédients d’intérêt particulier
Alcool (Ethanol)
Ce médicement contient 5 % d’éthanol equivalent à 424,3 mg par flacon. Cette quantité correspond à 4.79 ml de bière ou 1.99 ml de vin.
Une dose de 432 mg de ce médicament administrée à un adulte de 70 kg entraînerait une exposition à 52.37 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d’environ 8.3 mg/100 ml. À titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml.
La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.
L'alcool contenu dans cette préparation est susceptible d'affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure la somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament doit être prise en compte chez les patients présentant une dépendance à l'alcool, une épilepsie ou des problèmes hépatiques. De plus, la teneur en alcool peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.
Propylène glycol
Ce médicament contient 6214.8 mg de propylène glycol par 10 ml de solvant équivalent à 621.5 mg/ml.
L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, l’administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas
Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
Sodium
La quantité maximale de sodium administrée par jour est de 462 mg, ce qui correspond à 23 % de l'apport quotidien maximal en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.