PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du riprétinib et de son métabolite également actif (le DP-5439) a été étudiée après l’administration de doses uniques chez des volontaires sains et de doses multiples chez des patients atteints de tumeurs avancées; les résultats sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques du riprétinib et du DP-5439
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Paramètres
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Riprétinib
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DP-5439
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Informations générales
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Exposition à l’état d’équilibre après 150 mg de QINLOCK une fois par jour
[Moyenne (CV en %)]
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Cmax (ng/ml)
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761 (32)
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804 (46)
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ASC0-12h (ng•h/ml)
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5678 (32)
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7138 (44)
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Proportionnalité de la dose après l’administration de doses uniques de QINLOCK chez les patients atteints de tumeurs avancées
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L’ASC0-24h a augmenté proportionnellement sur une plage de doses de 20 à 250 mg (0,13 à 1,67 fois la dose recommandée), mais la Cmax était inférieure à la proportionnalité de la dose.
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La Cmax et l’ASC0-24h étaient inférieures à la proportionnalité de la dose dans la plage de doses de 50 à 250 mg (0,33 à 1,67 fois la dose recommandée).
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Temps jusqu’à l’état d’équilibre [jours]
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14
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14
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Rapport d’accumulation (ASC0-12h)
[Moyenne (CV en %)]a
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1,7 (55)
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5,29 (49)
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Absorption
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Tmax [valeur médiane en heures]b
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4
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15,6
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Effet de l’alimentation
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Aucune différence cliniquement significative dans la Cmax et l’ASC0-24h n’a été observée entre l’administration de QINLOCK avec un repas riche en graissesc et son administration à jeun.
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Distribution
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Liaison aux protéines plasmatiques (in vitro)
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Albumine sérique humaine
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99,8%
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99,7%
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glycoprotéine α-1-acide
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99,4%
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>99,8%
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Volume de distribution apparent à l’état d’équilibre, l
[Moyenne (CV en %)]b
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307 (39)
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507 (51)
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Élimination
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Clairance apparente, l/h
[Moyenne (CV en %)]b
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15,3 (45)
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17,5 (63)
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Demi-vie, heures
[Moyenne (CV en %)]b
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14,8 (30)
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17,8 (23)
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Métabolisme
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Voies métaboliques
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Primaire
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CYP3A4
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CYP3A4
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Secondaire
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CYP2C8 et CYP2D6
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CYP2C8, CYP2E1 et CYP2D6
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Excrétionb
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Voies d’excrétion
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Selles
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34%
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6%
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Urine
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0,02%
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0,1%
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a.Estimation basée sur le cycle 1, jour 15
b.Après une dose orale unique de 150 mg
c.Un repas riche en graisses comprenait environ 150 kcal de protéines, 250 kcal de glucides et 500-600 kcal de lipides
CV = coefficient de variation; Cmax = concentration plasmatique maximale; ASC0-12h = aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 à 12 heures; ASC0-24h = aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 à 24 heures; Tmax = temps jusqu’à la concentration maximale
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Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pour la pharmacocinétique du riprétinib en fonction de l’âge (19 à 87 ans), du sexe, de la couleur de peau (blanche, noire et asiatique), du poids corporel (39 à 138 kg), du type de tumeur (GIST ou autre tumeur solide), d’une gastrectomie antérieure, d’un trouble léger à modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CLcr] 30 à <90 ml/min, estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) et d’un trouble léger de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤LSN et ASAT >LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT). Les effets d’un trouble sévère de la fonction rénale (CLcr 15 à 29 ml/min) ou d’un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique (bilirubine totale >1,5 × LSN, tout taux d’ASAT) sur la pharmacocinétique du riprétinib n’ont pas été étudiés.
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