Pharmacocinétique

Lors d'une étude clinique de phase III, une sous-étude pharmacocinétique (PK) a été menée chez 37 patients atteints de déficits immunitaires primaires (DIP). Des échantillons de sang pour l'étude PK ont été prélevés avant le passage à Cutaquig (profil IgIV: PKIV), après la 11e injection de Cutaquig (premier profil SC: PKSC1) et après la 28e injection de Cutaquig (deuxième profil SC: PKSC2). L'objectif de la sous-étude PK était de comparer les ASC (Aire sous la courbe) après administration i.v. et s.c., en utilisant un facteur de correction de dose (FCD) de 1,5. À partir d'un modèle PK de population, les paramètres PK ont été estimés et des simulations ont été effectuées.
Absorption
Après l'administration par voie sous-cutanée de Cutaquig, le taux sérique maximal est atteint après environ 2 jours.
Distribution
En cas d'administration sous-cutanée, l'immunoglobuline normale se répartit d'abord dans le tissu sous-cutané local, puis diffuse lentement dans la circulation sanguine du receveur et dans l'espace extravasculaire.
Métabolisme
Du fait de l'absorption progressive, l'administration de IgSC conduit à des profils plus plats et à des fluctuations plus faibles à l'état d'équilibre (Steady State) par rapport au traitement par IgIV: la Cmax moyenne était plus faible après IgSC (13,2±3,4 g/l et 13,5±3,7 g/l pour PKSC1 et PKSC2, respectivement) par rapport à la concentration à la fin de la perfusion par IgIV (18,0±4,5 g/l). En conséquence, les taux sériques moyens d'IgG et les taux résiduels de sous-classe d'IgG étaient plus élevés après le traitement SC (11,5 et 11,7 g/l pour PKSC1 et PKSC2, respectivement, la marge globale étant de 6,5 à 18,9 g/l), par rapport à ceux à la fin du traitement par IgIV (10,1 g/l; amplitude de variation: 6,5 g/l à 14,3 g/l).
La biodisponibilité SC a été calculée à 75 %, ce qui correspond à un facteur de correction de dose de 1,3 pour atteindre une ASC d'exposition identique après traitement par IgSC corrélé au poids par rapport au traitement par IgIV.
Une modélisation basée sur la PK et une simulation à partir des données recueillies dans l'étude clinique sur l'administration hebdomadaire de Cutaquig ont montré qu'une dose ajustée en fonction du poids, sans facteur de correction de dose pour la biodisponibilité SC plus basse, serait suffisante pour maintenir une exposition systémique aux IgG dans l'intervalle thérapeutique, pour un intervalle entre les injections allant jusqu'à 1 semaine, y compris pour une administration plus fréquente (par ex. des doses quotidiennes). Des intervalles de dose plus longs (en particulier pour les niveaux de base d'IgG faibles) augmentent le risque de tomber à un taux résiduel d'IgG sous 5 g/l.
Exemple: En considérant un taux basal d'IgG de 4,0 g/l et un facteur de conversion de dose de 1,0 pour passer du traitement par IgIV au traitement par IgSC, il a été estimé que le pourcentage de patients tombant sous le taux résiduel d'IgG de 5 g/l atteindrait 4 % avec une dose toutes les 2 semaines contre 1,4 % avec des intervalles de dose inférieurs ou égaux à une semaine.
Élimination
Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial. La demi-vie médiane des IgG après administration de Cutaquig chez les patients atteints de DIP a été estimée à environ 16 jours [9,2-36,3], le calcul a été effectué dans le modèle PK de population en supposant qu'il n'y a pas de production endogène d'IgG.
Enfants et adolescents
Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée concernant les paramètres pharmacocinétiques entre les patients adultes et pédiatriques de l'étude DIP.
La modélisation basée sur la pharmacocinétique et la simulation réalisée sur les données recueillies dans l'étude clinique sur l'administration hebdomadaire de Cutaquig indiquent qu'une dose ajustée en fonction du poids serait suffisante pour maintenir des taux systémiques d'IgG dans l'intervalle thérapeutique quel que soit l'âge.