Composition

Principes actifs
Dichlorhydrate de saproptérine.
Excipients
Mannitol (E421), crospovidone, copovidone, fumarate de stéaryle sodique(corresp. 0.53 mg sodium), silice colloïdale anhydre, acide ascorbique (E300), riboflavine (E101).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants, atteints de phénylcétonurie (PCU) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement.
Traitement de l'hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants atteints de déficit en tétrahydrobioptérine (BH4) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement. Le déficit en BH4 peut s'accompagner d'un déficit en PTPS, DHPR, GCH1 ou PCD.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Sapropterin Dipharma doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4.
Un contrôle efficace des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Sapropterin Dipharma est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel.
L'hyperphénylalaninémie, qu'elle soit due à une phénylcétonurie ou à un déficit en BH4, étant une maladie chronique, Sapropterin Dipharma est prévu en cas de réponse positive pour un traitement à long terme.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière, afin d'ajuster la posologie à la tolérance à la phénylalanine.
Sapropterin Dipharma est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Par exemple, une dose calculée de 401 à 450 mg doit être arrondie à 400 mg, ce qui correspond à 4 comprimés. Une dose calculée de 451 à 499 mg doit être arrondie à 500 mg, ce qui correspond à 5 comprimés.
Ajustement de la posologie / titration
Le traitement par Sapropterin Dipharma peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de Sapropterin Dipharma ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
Si un contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine est observé pendant le traitement par Sapropterin Dipharma, il convient de vérifier l'observance du patient au traitement et au régime avant d'envisager un ajustement de la dose de Sapropterin Dipharma.
Une interruption du traitement par Sapropterin Dipharma ne doit s'effectuer que sous contrôle médical. Une surveillance plus étroite est parfois requise car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.
Instauration du traitement
Détermination de la réponse
Il est d'importance élémentaire de débuter le traitement à base par Sapropterin Dipharma dès que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
La réponse au Sapropterin Dipharma est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine.
Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant de débuter le traitement à base de Sapropterin Dipharma et après une semaine de traitement à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Sapropterin Dipharma peut alors être augmentée jusqu'à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
Une réponse satisfaisante est définie par une réduction de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non répondeurs. Ces patients ne doivent pas être traités par Sapropterin Dipharma et l'administration de Sapropterin Dipharma doit être interrompue.
Posologie usuelle
Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d'eau pour les adultes.
PCULa dose initiale de Sapropterin Dipharma chez des patients adultes et pédiatriques atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel une fois par jour. La dose est habituellement ajustée entre 5 et 20 mg/kg/jour pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.
Déficit en BH4La dose initiale de Sapropterin Dipharma chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 la dose totale quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel. Les doses peuvent être ajustées au maximum jusqu'à 20 mg/kg/jour.
En cas de déficit en BH4, les aspects suivants doivent notamment être pris en compte:étant donné que seule une faible part de la saproptérine administrée traverse la barrière hémato-encéphalique, une lésion neurologique peut progresser en cas de déficit en BH4 si le patient est traité par la saproptérine seule.
Lorsque la réponse à Sapropterin Dipharma a été établie, la posologie peut être définie entre 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.
Il est recommandé de doser les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaines après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite régulièrement. Les patients traités par Sapropterin Dipharma doivent poursuivre un régime strict pauvre en phénylalanine et subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).
Instructions posologiques particulières
Les essais cliniques de Sapropterin Dipharma chez les patients atteints de phénylcétonurie incluent des enfants enfants de tous âges et des adultes. La dose journalière maximale étudiée dans le cadre de ces essais cliniques était de 20 mg/kg de poids corporel.
La posologie par kg de poids corporelle chez les adultes et les enfants est la même.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels hépatiques.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels rénaux.
Enfants et adolescents
Enfants supérieurs à 20 kg et adolescentsLe nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans un maximum de 120 ml d'eau pour les patients pédiatriques et adolescents.
Nouveau-nés, nourrissons et enfants jusqu'à 20 kg
Selon la dose (en mg/kg/jour), le nombre approprié de comprimés doit être dissous dans le volume d'eau indiqué dans les tableaux 1 à 4, le volume de solution à administrer étant calculé en fonction de la dose quotidienne prescrite.
Un dispositif de mesure précise (comme p. e. un gobelet-doseur ou une seringue pour administration orale) gradué de façon adéquate devra être utilisé pour mesurer la quantité correcte de l'eau, qui est nécessaire pour dissoudre les comprimés. Les comprimés prescrits doivent être placés dans un verre ou un gobelet-doseur avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.
Si seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever dans le gobelet-doseur le volume de solution à administrer et le transférer dans un verre ou une tasse en vue de l'administration du médicament. Chez les nourrissons qui ne sont pas capables de boire dans un verre ou une tasse, la solution correspondant à la dose quotidienne prescrite pourra être administrée directement dans la bouche à l'aide de la seringue pour administration orale.
Après administration, toute solution restante doit être éliminée, celle-ci ne devant plus être utilisée après 20 minutes.
Le tableau 1 présente les informations posologiques à utiliser chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesants jusqu'à 20 kg pour une dose de 2 mg/kg/jour. Le tableau 2 présente les informations pour une dose de 5 mg/kg/jour, le tableau 3 pour une dose de 10 mg/kg/jour et le tableau 4 pour une dose de 20 mg/kg/jour.
Tableau 1: Informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg

* correspond au volume de la dose journalière totale
La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
Tableau 2: Informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg

* correspond au volume de la dose journalière totale
La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
Tableau 3: Informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg

* correspond au volume de la dose journalière totale
La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
Tableau 4: Informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg

* correspond au volume de la dose journalière totale
La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
Mode d’administration
Sapropterin Dipharma doit être pris au cours d'un repas afin d'augmenter l'absorption.
Chez les patients PCU, les comprimés dissous doivent être pris en une seule dose par jour lors d'un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
Chez les patients BH4, la dose journalière totale doit être administrée en 2 à 3 prises réparties sur la journée.
De petites particules peuvent être visibles dans la solution, mais elles n'affectent pas l'efficacité du médicament. La solution doit être bue dans les 15 à 20 minutes.

Contre-indications

Hypersensibilité à la saproptérine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les patients traités par Sapropterin Dipharma doivent continuer à suivre un régime pauvre en phénylalanine et à subir des examens cliniques réguliers.
Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosinedihydroxy-L-phénylalanine (DOPA) peut entraîner une insuffisance de la synthèse de protéines et neurotransmetteurs endogènes. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant l'enfance a été associée à des troubles du développement intellectuel.
Ces troubles peuvent également apparaître si, malgré le traitement par Sapropterin Dipharma, les taux sanguins de phénylalanine sont insuffisamment contrôlés. Aucune étude à long terme sur les conséquences neurocognitives sous traitement par Sapropterin Dipharma n'a été réalisée. Des taux sanguins de phénylalanine durablement bas ont été associés au catabolisme et à la dégradation des protéines.
Un suivi efficace des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Sapropterin Dipharma est nécessaire afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de l'équilibre nutritionnel.
En cas de maladie, la consultation d'un médecin est recommandée, car les taux sanguins de phénylalanine peuvent alors augmenter.
Les patients atteints d'hyperphénylalaninémie avec PCU ou déficit en BH4 ne répondent pas tous au traitement par Sapropterin Dipharma. Au cours d'essais cliniques, environ 20 à 56% des patients ont répondu au traitement par Sapropterin Dipharma. La réponse au traitement ne peut être établie qu'au moyen d'un essai thérapeutique avec Sapropterin Dipharma (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées chez des patients présentant une tendance aux convulsions. C'est pourquoi la saproptérine doit être utilisée avec prudence chez de tels patients.
La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées au cours d'essais cliniques menés chez des patients présentant un déficit en BH4 et traités par saproptérine (voir «Interactions»).
La saproptérine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement simultané par lévodopa (voir «Interactions»).
Des cas de gastrite et d'oesophagite accompagnés en partie de vomissements persistants ou récurrents ont été signalés comme effets indésirables sévères. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de ces conditions.
La sécurité et l'efficacité de Sapropterin Dipharma chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies.
La sécurité et l'efficacité de Sapropterin Dipharma chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'ont pas été établies.
Teneur en sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé dispersible, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
L'absorption de la saproptérine après un repas riche en matières grasses et en calories est supérieure à celle après une prise à jeun, ce qui entraîne des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées en moyenne, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
Effet de Sapropterin Dipharma sur d’autres médicaments
La BH4 est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de Sapropterin Dipharma et de tous les agents, y compris ceux d'application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l'action du monoxyde d'azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d'isosorbide, nitroprussiate de sodium et molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
La prudence est de mise en cas de prescription de Sapropterin Dipharma à des patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients présentant un déficit en BH4.
Effet d’autres médicaments sur Sapropterin Dipharma
Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent possiblement influencer le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée lorsque ces médicaments sont pris en même temps que Sapropterin Dipharma.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il existe des données très limitées sur l'utilisation de Sapropterin Dipharma chez la femme enceinte. L'expérimentation animale n'indique pas de toxicité directe ou indirecte avec effet sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal.
Les données sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1'000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/l, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.
Les taux sanguins maternels de phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, à défaut de quoi, les conséquences peuvent être néfastes pour la mère et le fœtus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse constitue le traitement de premier choix pour ce groupe de patients.
L'utilisation de Sapropterin Dipharma ne devrait être envisagée que si le régime diététique strict n'obtient pas une diminution adéquate des taux sanguins de phénylalanine.
L'utilisation en cours de grossesse requiert de la prudence.
Allaitement
De la tétrahydrobioptérine endogène a pu être mise en évidence dans le lait maternel de femmes saines. On ignore si le saproptérine et ses métabolites passent dans le lait maternel. Sapropterin Dipharma ne devrait pas être utilisé au durant l'allaitement. Si un traitement est indiqué, l'allaitement devra être arrêté.
Fertilité
Lors des études précliniques sur les animaux, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Des effets secondaires ont été constatés chez environ 35% des 579 patients dès l'âge de 4 ans et plus ayant suivi un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de Sapropterin Dipharma. Des maux de tête et de la rhinorrhée ont été les plus fréquemment rapportés.
Dans le cadre d'un autre essai clinique, environ 30% des 27 enfants âgés de moins de 4 ans qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (10 ou 20 mg/kg/jour) ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une diminution du taux d'acides aminés (hypophénylalaninémie), des vomissements et une rhinite.
Lors des essais cliniques et d'expérience post-marketing de Sapropterin Dipharma, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences sont définies de la façon suivante: «très fréquents» (≥ 1/10); «fréquents» (≥1/100, < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000, <1/100); «rares» (≥1/10 000, <1/1000); «très rares» (<1/10 000 ); «fréquent inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles gastro-intestinauxFréquent: diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées.Occasionnel: gastrite, oesophagite.
Troubles du système immunitaireFréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité y compris des réactions allergiques graves et des éruptions cutanées.
Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquent: hypophénylalaninémie.
Troubles du système nerveuxTrès fréquent: maux de tête (14,9%).
Troubles du système respiratoire, thoracique et médiastinalTrès fréquent: rhinorrhée (10,8%).Fréquent: douleurs pharyngées et laryngées, congestion nasale, toux, douleurs oropharyngées.Occasionnel: douleurs oesophagiennes.
Infections et maladies parasitairesFréquent: pharyngite.
Autres informationsUn effet rebond, défini par une élévation des taux sanguins de phénylalanine supérieure aux niveaux avant traitement, peut survenir à l'arrêt de ce dernier.
Enfants et adolescentsLa fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants ont été essentiellement similaires à ce qui a été observé chez les adultes.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômesDes maux de tête et des vertiges ont été rapportés après une prise de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour.
TraitementLe traitement du surdosage doit être symptomatique. Dans une étude avec une dose supra-thérapeutique de 100 mg/kg (soit 5 fois la dose maximale recommandée) un raccourcissement de l'intervalle QTc (-8.32 msec) a été observé.

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX07
Mécanisme d’action
L'hyperphénylalaninémie correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine. Elle est généralement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codant pour la phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). On entend par déficit en BH4 divers troubles fonctionnels dus à des mutations ou délétions de gènes codant pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en l'acide aminé tyrosine, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.
La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, cofacteur des phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases.
Pharmacodynamique
La raison d'une administration de Sapropterin Dipharma chez les patients atteints de PCU pouvant être influencée par la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défectueuse et ainsi d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de diminuer l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de Sapropterin Dipharma chez les patients déficitaires en BH4 est de remplacer les taux insuffisants en BH4 et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III pour saproptérine comportait 2 essais randomisés, contrôlés contre placebo, chez des patients atteints de phénylcétonurie. Leurs résultats démontrent l'efficacité de saproptérine dans la diminution des taux sanguins de phénylalanine et dans l'accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.
Essai 1L'essai 1 était ouvert, multicentrique, non contrôlé, et incluait 489 patients atteints de phénylcétonurie, âgés de 8 à 48 ans (moyenne 22 ans), dont les taux sanguins initiaux de phénylalanine étaient >450 µmol/l et qui ne suivaient pas un régime pauvre en phénylalanine. Tous les patients ont été traités par saproptérine d'abord pendant 8 jours à raison de 10 mg/kg/jour. La réponse au traitement par saproptérine a été définie comme suit: réduction ≥30% du taux sanguin de phénylalanine par comparaison à la valeur initiale. Le 8e jour, 96 patients (20%) ont été identifiés comme répondeurs.
Chez 88 répondeurs de l'essai 1 qui présentaient à l'inclusion une phénylcétonurie mal contrôlée et des taux sanguins élevés de phénylalanine, la saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement diminué les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par saproptérine et pour le groupe placebo étaient similaires: la moyenne ± écart-type des taux sanguins de phénylalanine était de 843 ± 300 µmol/l dans le groupe traité par saproptérine et de 888 ± 323 µmol/l dans le groupe placebo. A la fin de la période d'étude de 6 semaines, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué par rapport aux valeurs initiales de 236 ± 257 µmol/l (moyenne ± écart-type) dans le groupe traité par saproptérine (n=41), alors qu'ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 µmol/l dans le groupe placebo (n=47) (p<0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥600 µmol/l, 41,9% (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2% (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine <600 µmol/l à la fin de la période d'étude de 6 semaines (p=0,012).
Essai 2Un autre essai sur 10 semaines, contrôlé contre placebo, incluait 45 patients de 4 à 12 ans atteints de phénylcétonurie avec réponse pharmacodynamique à BH4, dont les taux sanguins de phénylalanine (≤480 µmol/l au recrutement dans l'étude) étaient contrôlés par un régime stable pauvre en phénylalanine. Les participants ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine avaient significativement diminué. La baisse moyenne ± écart-type du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de compléments alimentaires standardisés à base de phénylalanine dans le but de maintenir des taux sanguins de phénylalanine à <360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne ± écart-type de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par saproptérine, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour, la tolérance totale moyenne ± écart-type à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
La sécurité, l'efficacité el la pharmacocinétique de population de saproptérine chez des patients pédiatriques âgés de moins de 7 ans ont été étudiées dans le cadre de deux études en ouvert.
Enfants de moins de 4 ansLa première étude était une étude multicentrique controlée, randomisée, en ouvert, chez des enfants âgés de moins de 4 ans ayant un diagnostic confirmé de PCU.
56 patients pédiatriques atteints de PCU âgés de moins de 4 ans ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 10 mg/kg/jour de saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine (n = 27), soit uniquement un régime pauvre en phénylalanine (n = 29) sur une période de 26 semaines.
L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 µmol/l (c'est-à-dire ≥120 et <360 µmol/l) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de >20% par rapport aux valeurs initiales, la dose de saproptérine était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.
Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d'extension de l'essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.
Enfants de moins de 7 ansLa seconde étude était une étude multicentrique non contrôlée, en ouvert, destinée à évaluer la sécurité et l’efficacité sur la préservation de la fonction neurocognitive de saproptérine 20 mg/kg/jour en association avec un régime pauvre en phénylalanine chez des enfants atteints de PCU âgés de moins de 7 ans à l'entrée dans l'étude. La Partie 1 de l'étude (4 semaines) a évalué la réponse des patients à saproptérine. La Partie 2 de l'étude (jusqu'à 7 ans de suivi) a évalué la fonction neurocognitive d'après des mesures liées à l'âge et la sécurité à long terme chez les patients répondant à saproptérine. Les patients présentant une détérioration neurocognitive préexistante (QI < 80) ont été exclus de l'étude. 95 patients ont été recrutés dans la Partie 1 et 65 patients dans la Partie 2, dont 49 (75 %) ont terminé l'étude et 27 (42 %) avaient des données de QI total (QIT) à l'année 7.
Les indices moyens de contrôle du régime montraient des taux sanguins de phénylalanine maintenus entre 133 μmol/l et 375 μmol/l pour tous les groupes d'âge à tous les points de mesure. À l'inclusion, les scores moyens Bayley III (102.3, ET = 9,1; n = 26), WPPSI-III (98.8-100.4, ET = 14.0-15.4; n = 59) et WISC-IV (113, ET = 9,8; n = 4) se trouvaient dans la plage moyenne pour la population normale.
Parmi les 62 patients dont le QIT a été évalué au moins deux fois, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % du changement moyen sur une période moyenne de 2 ans était de -1,6 point, valeur qui se trouve dans la variation cliniquement attendue de ±5 points. Aucun autre effet indésirable n'a été identifié avec l'utilisation à long terme de saproptérine d’une durée moyenne de 6,5 ans chez des enfants âgés de moins de 7 ans à l’inclusion dans l’étude.
Des études limitées ont été conduites chez des patients âgés de moins de 4 ans ayant un déficit en BH4 en utilisant une autre formulation de la même substance active (saproptérine) ou une préparation non enregistrée de BH4.

Pharmacocinétique

Absorption
La saproptérine est rapidement absorbée après administration orale du comprimé dissous, la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en matières grasses et en calories par rapport à la prise à jeun, ce qui se traduit par des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
Les doses thérapeutiques de saproptérine entraînent chez les sujets sains une élévation dose-dépendante du taux de BH4 à un multiple (environ 20×) de la valeur initiale. La demi-vie médiane est de 7 heures environ.
La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l'homme après administration orale ne sont pas connues.
Distribution
Lors des études pré-cliniques, la saproptérine s'est distribuée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, ce qui a été démontré sur la base des concentrations de bioptérine totale et réduite. Après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée chez le rat, un passage de la radioactivité au niveau du fœtus a été observé. Après administration intraveineuse chez le rat, une excrétion totale de la bioptérine dans le lait a été mise en évidence. Toutefois, aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine dans le fœtus ou le lait maternel n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg/jour de saproptérine.
Métabolisme
La saproptérine est principalement métabolisée dans le foie en dihydrobioptérine et bioptérine. Comme la saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle emprunte les mêmes voies métaboliques, y compris la régénération de la 6R-BH4.
Élimination
Après administration intraveineuse chez le rat, la saproptérine est principalement excrétée dans les urines. Après administration orale, elle est principalement éliminée par voie fécale, avec seulement une faible excrétion urinaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Pharmacocinétique de population / poids corporel
L'analyse de la pharmacocinétique de population de la saproptérine incluant des patients de la naissance à 49 ans, a montré que le poids corporel est la seule co-variable influençant de façon notable la clairance ou le volume de distribution.
Interactions médicamenteuses
Études in-vitroIn-vitro, la saproptérine n'a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.
Une étude réalisée in-vitro a montré qu'il est possible que le dichlorhydrate de saproptérine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin à la dose thérapeutique. L'inhibition de la BCRP requiert une concentration intestinale de Sapropterin Dipharma plus élevée que celle de la P-gp car, dans l'intestin, la puissance nécessaire à l'inhibition de la BCRP (CI50 = 267 μM) est inférieure à celle nécessaire à l'inhibition de la P-gp (CI50 = 158 μM).
Études in vivoChez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de Sapropterin Dipharma à la dose thérapeutique maximale, 20 mg/kg, n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp), administrée de façon concomitante. D'après les résultats in-vitro et in-vivo, il est peu probable que l'administration concomitante de Sapropterin Dipharma augmente l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la BCRP.

Données précliniques

Les données précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité lors de doses répétées chez le singe et de toxicité sur la reproduction ne montrent aucun risque particulier pour l'homme.
Des vomissements ont été observés lors des études pharmacologiques de sécurité et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Une augmentation de l'incidence d'une altération morphologique microscopique rénale (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de saproptérine 400 mg/kg/jour. A la dose immédiatement inférieure de 40 mg/kg/jour, et après administration orale chronique de 320 mg/kg/jour chez le ouistiti, aucun effet de ce type n'a été observé.
Mutagénicité
La saproptérine s'est révélée faiblement mutagène dans les cellules bactériennes. Une augmentation des aberrations chromosomiques a été détectée dans les cellules pulmonaires et ovariennes du hamster chinois. La saproptérine ne s'est cependant pas révélée génotoxique lors du test in vitro sur les lymphocytes humains, ni lors des tests du micronoyau in vivo chez la souris.
Carcinogénicité
Lors d'une étude de carcinogénicité orale chez le rat et la souris, aucune activité tumorigène n'a été observée à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines). Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité orale de 2 ans avec des doses de 250 mg/kg/jour, l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens bénins chez les rats mâles de la souche Fischer 344 avait augmenté de manière statistiquement significative par comparaison aux animaux traités par le vecteur. Cependant, aucun effet de ce type n'a été observé à la dose immédiatement inférieure de 80 mg/kg/jour (soit 4 à 16 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines).
Toxicité sur la reproduction
Les études sur la tératogénicité avec des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour administrées à des rats et des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour administrées à des lapins n'ont pas révélé d'indice évoquant une tératogénicité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Après ouverture, utiliser dans les 2 mois.
Conserver le récipient fermé.
Conserver dans l’emballage d’origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Non pertinent.

Numéro d’autorisation

68224 (Swissmedic).

Présentation

Flacons en polyéthylène de haute densité (PEHD) contenant 30 ou 120 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Dipharma SA, 6830 Chiasso.

Mise à jour de l’information

Octobre 2020.