Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX07
Mécanisme d’action
L'hyperphénylalaninémie correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine. Elle est généralement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codant pour la phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). On entend par déficit en BH4 divers troubles fonctionnels dus à des mutations ou délétions de gènes codant pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en l'acide aminé tyrosine, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.
La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, cofacteur des phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases.
Pharmacodynamique
La raison d'une administration de Sapropterin Dipharma chez les patients atteints de PCU pouvant être influencée par la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défectueuse et ainsi d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de diminuer l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de Sapropterin Dipharma chez les patients déficitaires en BH4 est de remplacer les taux insuffisants en BH4 et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III pour saproptérine comportait 2 essais randomisés, contrôlés contre placebo, chez des patients atteints de phénylcétonurie. Leurs résultats démontrent l'efficacité de saproptérine dans la diminution des taux sanguins de phénylalanine et dans l'accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.
Essai 1L'essai 1 était ouvert, multicentrique, non contrôlé, et incluait 489 patients atteints de phénylcétonurie, âgés de 8 à 48 ans (moyenne 22 ans), dont les taux sanguins initiaux de phénylalanine étaient >450 µmol/l et qui ne suivaient pas un régime pauvre en phénylalanine. Tous les patients ont été traités par saproptérine d'abord pendant 8 jours à raison de 10 mg/kg/jour. La réponse au traitement par saproptérine a été définie comme suit: réduction ≥30% du taux sanguin de phénylalanine par comparaison à la valeur initiale. Le 8e jour, 96 patients (20%) ont été identifiés comme répondeurs.
Chez 88 répondeurs de l'essai 1 qui présentaient à l'inclusion une phénylcétonurie mal contrôlée et des taux sanguins élevés de phénylalanine, la saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement diminué les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par saproptérine et pour le groupe placebo étaient similaires: la moyenne ± écart-type des taux sanguins de phénylalanine était de 843 ± 300 µmol/l dans le groupe traité par saproptérine et de 888 ± 323 µmol/l dans le groupe placebo. A la fin de la période d'étude de 6 semaines, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué par rapport aux valeurs initiales de 236 ± 257 µmol/l (moyenne ± écart-type) dans le groupe traité par saproptérine (n=41), alors qu'ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 µmol/l dans le groupe placebo (n=47) (p<0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥600 µmol/l, 41,9% (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2% (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine <600 µmol/l à la fin de la période d'étude de 6 semaines (p=0,012).
Essai 2Un autre essai sur 10 semaines, contrôlé contre placebo, incluait 45 patients de 4 à 12 ans atteints de phénylcétonurie avec réponse pharmacodynamique à BH4, dont les taux sanguins de phénylalanine (≤480 µmol/l au recrutement dans l'étude) étaient contrôlés par un régime stable pauvre en phénylalanine. Les participants ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine avaient significativement diminué. La baisse moyenne ± écart-type du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de compléments alimentaires standardisés à base de phénylalanine dans le but de maintenir des taux sanguins de phénylalanine à <360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne ± écart-type de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par saproptérine, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour, la tolérance totale moyenne ± écart-type à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
La sécurité, l'efficacité el la pharmacocinétique de population de saproptérine chez des patients pédiatriques âgés de moins de 7 ans ont été étudiées dans le cadre de deux études en ouvert.
Enfants de moins de 4 ansLa première étude était une étude multicentrique controlée, randomisée, en ouvert, chez des enfants âgés de moins de 4 ans ayant un diagnostic confirmé de PCU.
56 patients pédiatriques atteints de PCU âgés de moins de 4 ans ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 10 mg/kg/jour de saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine (n = 27), soit uniquement un régime pauvre en phénylalanine (n = 29) sur une période de 26 semaines.
L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 µmol/l (c'est-à-dire ≥120 et <360 µmol/l) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de >20% par rapport aux valeurs initiales, la dose de saproptérine était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.
Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d'extension de l'essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.
Enfants de moins de 7 ansLa seconde étude était une étude multicentrique non contrôlée, en ouvert, destinée à évaluer la sécurité et l’efficacité sur la préservation de la fonction neurocognitive de saproptérine 20 mg/kg/jour en association avec un régime pauvre en phénylalanine chez des enfants atteints de PCU âgés de moins de 7 ans à l'entrée dans l'étude. La Partie 1 de l'étude (4 semaines) a évalué la réponse des patients à saproptérine. La Partie 2 de l'étude (jusqu'à 7 ans de suivi) a évalué la fonction neurocognitive d'après des mesures liées à l'âge et la sécurité à long terme chez les patients répondant à saproptérine. Les patients présentant une détérioration neurocognitive préexistante (QI < 80) ont été exclus de l'étude. 95 patients ont été recrutés dans la Partie 1 et 65 patients dans la Partie 2, dont 49 (75 %) ont terminé l'étude et 27 (42 %) avaient des données de QI total (QIT) à l'année 7.
Les indices moyens de contrôle du régime montraient des taux sanguins de phénylalanine maintenus entre 133 μmol/l et 375 μmol/l pour tous les groupes d'âge à tous les points de mesure. À l'inclusion, les scores moyens Bayley III (102.3, ET = 9,1; n = 26), WPPSI-III (98.8-100.4, ET = 14.0-15.4; n = 59) et WISC-IV (113, ET = 9,8; n = 4) se trouvaient dans la plage moyenne pour la population normale.
Parmi les 62 patients dont le QIT a été évalué au moins deux fois, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % du changement moyen sur une période moyenne de 2 ans était de -1,6 point, valeur qui se trouve dans la variation cliniquement attendue de ±5 points. Aucun autre effet indésirable n'a été identifié avec l'utilisation à long terme de saproptérine d’une durée moyenne de 6,5 ans chez des enfants âgés de moins de 7 ans à l’inclusion dans l’étude.
Des études limitées ont été conduites chez des patients âgés de moins de 4 ans ayant un déficit en BH4 en utilisant une autre formulation de la même substance active (saproptérine) ou une préparation non enregistrée de BH4.