InteractionsLes informations professionnelles pour la prise concomitante de médicaments doivent être consultées afin d’identifier toute interaction potentielle.
Interactions pharmacocinétiques
Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
Inducteurs enzymatiques
Les interactions entre les contraceptifs hormonaux et les médicaments qui induisent des enzymes microsomales (notamment les enzymes du cytochrome P450) en augmentant la clairance des hormones sexuelles peuvent entraîner une diminution de l'efficacité contraceptive ainsi que des métrorragies. On peut citer à titre d'exemple les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction enzymatique peut déjà être observée après déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement après 2 ou 3 semaines et peut persister pendant environ 4 semaines après l’arrêt de ce médicament. Les femmes traitées à court terme par l'un de ces médicaments doivent être invitées à utiliser temporairement une méthode de contraception non hormonale ou un autre type de contraception en plus du CHC. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitante, et pendant les 28 jours suivant l’arrêt de ce traitement. Si l’administration concomitante du médicament concomitant persiste au-delà de la fin de la prise des comprimés roses actifs de la plaquette de Drovelis en cours, les 4 comprimés placebo blancs doivent être jetés et la plaquette suivante doit être entamée directement.
Chez les femmes sous traitement à long terme par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception, fiable, non hormonale, est recommandée.
En cas de co-administration avec des CHC, de nombreuses combinaisons d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations contenant des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’œstrogènes et de progestatifs. L’effet de ces changements peut être cliniquement significatif dans certains cas.
En particulier, les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs combinaisons) bien que connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, peuvent présenter des propriétés d'induction enzymatique lors d'une utilisation concomitante avec des hormones stéroïdiennes et ainsi réduire les concentrations plasmatiques d'œstrogènes et de progestatifs.
Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs de CYP3A4
Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (par. ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine), le cobicistat, le diltiazem et le vérapamil peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des œstrogènes et/ou des progestatifs peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des œstrogènes et/ou des progestatifs à l'origine d'effets indésirables plus fréquents.
Dans une étude en administration répétée d’une association drospirénone (3 mg/jour)/éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration pendant 10 jours de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASC (0-24 h) de la drospirénone de 2,68 fois (90 % IC : 2.44, 2.95). L’ASC(0-24 h) de l’éthinylestradiol a augmenté de 1,40 fois (90 % IC : 1.31; 1.49).
Inhibiteurs de l’UGT
L’estétrol est principalement glucuronisé par l’enzyme UDPglucuronosyltransférase (UGT) 2B7 (voir « Pharmacocinétique »). L'administration concomitance d'une dose unique d'estétrol/drospirénone (15 mg/3mg) avec l'inhibiteur de l'UGT acide valproïque (500 mg deux fois par jour pendant 11 jours avec une dernière dose unique au jour 12) a entraîné une augmentation de l'exposition à l'estétrol par rapport à la prise d'estétrol seul : le rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance de 90%) de la Cmax de l'estétrol était de 1,36 (1,11-1,65), l'ASC de l'Estetrol(0-tlast) de 1,25 (1,09 - 1,42) et l'ASC de l'estrol(0-inf) de 1,13 (1,03-1,24). Cette augmentation de l'exposition à l'estétrol n'est pas jugée cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé.
Transporteurs
Les études In vitro ont montré que l’estétrol est un substrat des transporteurs P-gp et BCRP. Des interactions cliniquement significatives liées à l'utilisation concomitante de médicaments influençant l'activité de ces transporteurs sont toutefois peu probables.
Interférence avec la circulation entéropathique
En cas d'utilisation simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui ne présentent pas d'interactions avec le système enzymatique CYP3A4, des interactions pharmacocinétiques ne sont pas à craindre. En conseillant la patiente, il faut toutefois tenir compte du fait que, dans certaines circonstances, la pathologie de base (par. ex. maladies vénériennes) rendant l'antibiotique nécessaire peut rendre pertinente l'utilisation supplémentaire d'une méthode de barrière.
Les données sur les interactions possibles en cas de co-adminstration à long terme avec des antibiotiques (par. ex. en cas d'ostéomyélite ou de borréliose) sont insuffisantes. S’il est nécessaire d’exclure une grossesse avec certitude, il est recommandé d'utiliser une méthode de barrière supplémentaire pendant l'antibiothérapie ainsi que pendant les 7 premiers jours après l'arrêt du traitement.
Si cette antibiothérapie provoque des diarrhées et/ou des vomissements, il convient en outre de respecter les indications du paragraphe « Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux » à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les contraceptifs hormonaux peuvent également influencer, par différents mécanismes d'interaction, la pharmacocinétique de certains autres médicaments : Ils peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuronidation. En conséquence, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent soit augmenter (par. ex., ciclosporine), soit diminuer (par ex. lamotrigine voir ci-après). Par ailleurs, l'effet pharmacologique de certaines substances des classes de médicaments suivantes peut également être influencé : analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antipaludéens, benzodiazépines, bêtabloquants, corticostéroïdes et anticoagulants oraux. Les modifications des concentrations plasmatiques issues de ces interactions ne sont pas toujours pertinentes en termes cliniques.
La drospirénone a montré in vitro une inhibition faible à modérée des enzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Sur la base des résultats des études cliniques d'interaction avec l'oméprazole, la simvastatine et le midazolam comme substrats marqueurs, une interaction de 3 mg de drospirénone avec le métabolisme du cytochrome P-450 d'autres médicaments est toutefois peu probable.
L'influence possible de l'estétrol sur l'activité de nombreuses enzymes et protéines de transport a été étudiée dans des études in-vitro. Compte tenu de ces données, il est peu probable que l'estétrol induise les enzymes CYP450, CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 à des doses cliniquement pertinentes. Une inhibition des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 ainsi que des enzymes UGT UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B15 et UGT2B17 est également peu probable. Il en est de même pour l'inhibition des médicaments transporteurs P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K. Des données in vitro indiquent une inhibition minimale de l'OATP1B1/3 par l'Estetrol.
Lamotrigine
Dans une étude sur l'interaction entre l'antiépileptique lamotrigine et un contraceptif oral combiné (0,03 mg d'éthinylestradiol/0,15 mg de lévonorgestrel), une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine a été observée, avec une diminution correspondante remarquable des concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas de co-administration de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés avec d'autres composants progestatifs et/ou d'autres doses d'œstrogènes. On peut néanmoins supposer que ces préparations présentent un potentiel d'interaction comparable.
Si une patiente sous lamotrigine commence à prendre Drovelis, il peut s'avérer être nécessaire d'adapter la dose de lamotrigine et la concentration de lamotrigine doit être étroitement surveillée au début du traitement. À cet égard, il convient également de tenir compte en particulier du fait qu'une nette augmentation de la concentration en lamotrigine (au niveau toxique dans certaines circonstances) peut se produire lorsque le contraceptif hormonal est arrêté (et dans d'autres cas circonstances pendant les pauses d'utilisation de 4 jours).
Interactions pharmacodynamiques
En cas de prise concomitante de Drovelis et de médicaments en traînant une hausse des concentrations sériques de potassium (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, diurétiques d'épargne potassique, antagonistes de l'aldostérone), il convient de surveiller les concentrations sériques de potassium. Des études portant sur l'administration d'une combinaison de drospirénone et d'œstradiol ont évalué les interactions possibles. Aucune différence cliniquement pertinente ou statistiquement significative n'a été observée dans les concentrations sériques de potassium en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur de l'ECA ou des AINS (p. ex. indométhacine).
Interactions dont le mécanisme est inconnu
Dans les études cliniques, l'utilisation concomitance de CHC contenant de l'éthinylestradiol avec l'une des combinaisons de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC, à savoir ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir ; glécaprévir/pibrentasvir ; ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir par rapport aux patientes traitées uniquement avec les substances antivirales, une augmentation des ALAT a été significativement plus fréquente (y compris des cas d'augmentation de plus de 5 fois, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la fourchette normale LSN]). En revanche, en cas d'utilisation concomitante d'œstradiol ou de valérate d'œstradiol, l'incidence d'une augmentation cliniquement significative des ALAT n'était pas plus élevée que chez les patientes sans traitement œstrogénique, même si le nombre de cas était limité. Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'estétrol. En raison de l'expérience insuffisante avec les œstrogènes autres que l'éthinylestradiol, la prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante avec l'une des combinaisons de principes actifs mentionnés.
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