Pharmacocinétique

Absorption
Estétrol
L’estétrol est rapidement absorbé après l’ingestion. Des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 17,9 ng/ml ont été atteintes après la prise de Drovelis, 0,5 à 2 heures (une seule prise).
La biodisponibilité absolue de l'estrétol n'a pas été déterminée.
Lors d'une prise concomitante avec un repas, l'exposition totale à l'estétrol n'a pas été modifiée et la Cmax de l'estétrol a été réduite d'environ 50%.
Drospirénone
La drospirénone est absorbée rapidement et presque complètement. En cas de prises multiples de Drovelis, une Cmax d'environ 48,7 ng/ml est atteinte après environ 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 76 et 85%. L'ingestion concomitante de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité, comparée à la prise à jeun.
Distribution
Estétrol
L'estétrol est soumis à la recirculation entérohépatique.
L’estétrol ne se lie pas à la SHBG. L’estétrol se lie modérément aux protéines plasmatiques humaines (45,5% à 50,4%) et à l’albumine sérique humaine (58,6%) et faiblement aux alpha-glycoprotéines humaines (11,2%). L’estétrol est réparti de manière égale entre les globules rouges et le plasma.
Drospirénone
La drospirénone se lie à 95-97% de manière non spécifique à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (globuline liant les hormones stéroïdiennes) ni à la CBG (globuline liant les corticoïdes). Seuls 3 à 5% de la concentration sérique totale de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.
Métabolisme
Estétrol
L'estétrol est principalement éliminé par voie métabolique, avec formation de glucuronides et de sulfates conjugués. De 0 à 2 h après l'administration orale de 15 mg (2,8 MBq) de [14C]estétrol, 6,9% de la radioactivité ont été identifiés dans le plasma humain comme estétrol intact, 61,3% comme l’estétrol-16-glucoronide, 15,3% comme l'estétrol-3-glucuronide et 11,0% comme l'estétrolglucoronide-sulfate, tandis que 5,5% ont été attribués à différents métabolites non identifiés. Les deux principaux métabolites, l’estétrol-3-glucuronide et l’estétrol-16-glucuronide, ont une activité œstrogénique négligeable. L'UGT2B7 est principalement responsable de la formation de l'estétrol 16-glucoronide. On ignore quelle isoforme de l'UGT est responsable de la formation de l'estérol-3-glucoronide,
Drospirénone
La drospirénone est absorbée rapidement et presque complètement. Les principaux métabolites plasmatiques sont la forme acide de la drospirénone, générée par ouverture du cycle lactone, et le 4,5-dihydrodrospirénone-3-sulfate, formé par réduction, puis sulfatation. La drospirénone subit également un métabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.
Élimination
Estétrol
A l'état d'équilibre, la demi-vie d'élimination terminale (t1/2) de l'estétrol est d'environ 24 heures.
Suite à l’administration d’une solution orale unique de 15 mg de [14C]estétrol, environ 69% de la radioactivité totale ont été détectés dans l’urine et 21,9% dans les selles. Aucune trace d'estétrol intact n'a été identifiée dans l'urine (recueillie 0-2 h après l'administration orale). 77,7% de la radioactivité a été identifiée comme estétrol-16-glucoronide, 16,3% comme estétrol-3-glucoronide, 2,1% comme estétrolglucoronide-sulfate, tandis que 1,0% a été attribué à différents métabolites non identifiés. Dans les fèces (collectées 48-72 h après l'administration orale), 94,6% de la radioactivité a été identifiée comme estétrol intact. Aucun métabolite conjugué au glucuronide et au sulfate de glucuronide n'a été trouvé dans les fèces humaines.
Drospirénone
Les concentrations sériques de drospirénone diminuent de manière biphasique avec une demi-vie terminale d'environ 31 heures.
La clairance métabolique est de 1,2 à 1,4 ml/min/kg. La drospirénone est excrétée sous forme inchangée uniquement en quantités infimes. Ses métabolites sont éliminés à 54-58% par les fèces et à 42-46% par l'urine, la demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 40 heures.
Linéarité/non-linéarité
Estétrol
Dans la plage posologique de 15 à 75 mg, les concentrations plasmatiques d'estétrol ne présentent pas d'écart significatif par rapport à la proportionnalité de la dose après une administration unique ainsi qu'à l'état d'équilibre.
Drospirénone
Les concentrations plasmatiques de drospirénone ne présentent pas d'écart significatif par rapport à la proportionnalité de la dose après une prise unique ainsi que dans des conditions d'état d'équilibre dans la plage posologique allant de 3 à 15 mg.
Conditions à l’état d’équilibre
Estétrol
L’état d’équilibre est atteint après 7 jours. La Cmax de l’estétrol est d’environ 17,9 ng/ml et est atteinte 0,5 à 2 heures après l’administration. La concentration sérique moyenne est 2,46 ng/ml. L'estétrol s'accumule légèrement, avec un rapport d'accumulation de 1,8.
Drospirénone
L’état d’équilibre est atteint après 10 jours. La Cmaxde la drospirénone d’environ 48,7 ng/ml est atteinte environ 1 à 3 heures après l’administration. La concentration moyenne à l’état d’équilibre sur une période d’administration de 24 heures est d’environ 22 ng/ml. La drospirénone s'accumule jusqu'à 2 à 3 fois après plusieurs prises.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'influence d'une fonction hépatique réduite sur la pharmacocinétique de l'estétrol n'a pas été étudiée.
Chez les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée, l'ASC de la drospirénone a été doublée, la demi-vie terminale a été prolongée d'un facteur 1,8 et la clairance a été réduite de 50%.
Troubles de la fonction rénale
L'influence d'une fonction rénale réduite sur la pharmacocinétique de l'estétrol n'a pas été étudiée.
Les concentrations sériques de drospirénone à l'état d'équilibre chez les femmes présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine (CLcr) = 50-80 ml/min) étaient comparables à celles observées chez les femmes présentant une fonction rénale normale. Les taux sériques de drospirénone étaient en moyenne 37 % plus élevés chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr = 30 à 50 ml/min) comparativement à ceux chez les femmes ayant une fonction rénale normale (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'estétrol et de la drospirénone après la prise de Drovelis n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
Groupes ethniques
Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de l’estétrol ou de la drospirénone n’a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes après l’administration d’une dose unique de Drovelis.