Mises en garde et précautions

L'utilisation d'un CHC augmente le risque de thromboembolies veineuses (TEV) et de thromboembolies artérielles (TEA) par rapport à la non-utilisation. Il convient de tenir compte des mises en garde et des précautions décrites ci-dessous avant toute prescription (voir « Risque de thromboembolies veineuses [TEV] » et « Risque de thromboembolies artérielles [TTA] »). Il est indispensable d'attirer l'attention des patientes sur les informations relatives aux thromboses veineuses et artérielles, (y compris le risque lié à l'utilisation de Drovelis par rapport à d'autres CHC), notamment sur les symptômes possibles de TEV et de TEA et sur les facteurs de risque vasculaire connus, ainsi que sur ce qu'il convient de faire en cas de thrombose suspectée.
Le bénéfice de l'utilisation d'un CHC tel que Drovelis doit être pondéré par rapport aux maladies/risques énumérés ci-dessous, en tenant compte de la gravité de chacun d'entre eux ou de la concomitance de plusieurs facteurs, et doit être discuté avec chaque patiente avant de décider de prescrire Drovelis (voir également « Contre-indications »). De plus, la patiente doit être invitée à lire attentivement la notice d'emballage (info patient) et à suivre les conseils qui y sont donnés.
Examen médical
Avant de commencer ou de recommencer à prendre un CHC tel que Drovelis, il convient de recueillir soigneusement les antécédents personnels et familiaux et de procéder à un examen général et gynécologique approfondi, en tenant compte des « Contre-indications » et des « Mises en garde et précautions », afin de pouvoir diagnostiquer les maladies nécessitant un traitement ainsi que leurs facteurs de risque et d'exclure une grossesse. En général, ces examens incluent la mesure de la tension artérielle, et un examen des seins, de l'abdomen, des organes pelviens (y compris la cytologie cervicale) et les tests de laboratoire pertinents.
Il convient de répéter ces examens à intervalles réguliers pendant l'utilisation d'un CHC, en adaptant leur nature et leur fréquence à l'utilisatrice, en se basant sur les directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Lors de ces contrôles, les contre-indications (par ex. un accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (par ex. antécédents familiaux de thromboses veineuses ou artérielles, voir « Facteurs de risque de TEV » et « Facteurs de risque TEA ») doivent être réexaminés, car ils peuvent survenir pour la première fois pendant l'utilisation d'un CHC.
Raisons d’un arrêt immédiat
Il convient d'informer l'utilisatrice qu'en cas de survenue de l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus ainsi que de l'une des situations suivantes, elle doit consulter au plus vite un médecin qui prendra une décision quant à la poursuite ou non de l'utilisation du CHC :
première apparition ou exacerbation de maux de tête de type migraineux ou apparition fréquente de maux de tête d'une intensité inhabituelle ;
troubles soudains visuels, auditifs, du langage ou d'autres perceptions ;
premiers signes d'événements thromboemboliques (voir « Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] » et « Symptômes d'une TEA ») ;
au moins 4 semaines avant des opérations prévues et lors d'une immobilisation (par. ex. après un accident ou une opération) ;
augmentation cliniquement significative de la pression artérielle (en cas de mesures répétées) ;
survenue d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé ;
fortes douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen ou hépatomégalie ;
états dépressifs graves ;
grossesse confirmée ou présumée.
Les informations ci-dessous sont basées sur des données issues de l'utilisation de CHC contenant de l'éthinylestradiol. Drovelis contient de l'estétrol comme composant œstrogénique. Aucune information n'est encore disponible sur les éventuelles différences de profil de risque entre l'éthinylestradiol et l'estérol. Il est probable que ces mises en garde s'appliquent de manière comparable à l'utilisation de Drovelis.
Risque de thromboembolies veineuses (TEV)
Ce risque est plus élevé chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) par rapport aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC à faible dose d’éthinylestradiol (< 50 µg d’éthinylestradiol) associé au lévonorgestrel, au norgestimate ou à la noréthistérone sont associés à un plus faible risque de TEV. On ne connait pas encore le niveau de risque de TEV de Drovelis par rapport à celui des CHC associés au risque le plus faible.
La décision d’utiliser ce médicament doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend l'importance de ce qui suit :
-Le risque de TEV associé à la prise de Drovelis.
-L’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque
et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation (en particulier pendant les trois premiers mois).
-Les données disponibles indiquent que ce risque accru existe aussi bien lors de la première utilisation qu’après de la reprise d’un CHC (après une interruption de 4 semaines ou plus).
-Drovelis est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, l'utilisatrice doit informer les médecins traitants qu'elle prend Drovelis.
Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10.000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’une femme présente (voir ci-dessous).
On estime d’après les données épidémiologiques que sur 10.000 femmes qui utilisent un CHC contenant de l’éthinylestradiol (< 50µg) et de la drospirénone, 9 à 12 femmes développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 5 à 7 femmes sur 10.000 qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel. On ne sait pas encore quel est le risque de l'association estétrol/drospirénone par rapport à celui de l'association éthinylestradiol/lévonorgestrel.
Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.
De très rares cas de thromboses veineuses en dehors des extrémités ont été rapportés chez des utilisatrices de CHC, telles que des thromboses des veines sinusales ou des thromboses dans les veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau 1). Notamment lorsqu’une patiente présente plus d’un facteur de risque d’événement thromboembolique veineux, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Drovelis est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, qui l'exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Tableau 1 : Facteurs de risque de TEV

Remarque : Une immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens de plus de 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.
Il convient de tenir compte du fait quele risque de thromboembolie est plus élevé pendant la période puerpérale. Certaines données indiquent que le risque de thrombose peut être accru jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elle utilise un CHC :
Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde peuvent être :
gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
sensation de chaleur sur la jambe affectée, rougeur ou changement de coloration cutanée de la jambe.
Les symptômes d'une embolie pulmonaire peuvent inclure :
apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
douleur thoracique soudaine et aiguë, qui peut s'intensifier en cas de respiration profonde ;
étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
tachycardie ou arythmies.
Certains de ces symptômes (par ex., « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents et moins sévères (par ex. des infections respiratoires).
Risque de thromboembolies artérielles (TEA)
Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'un lien entre l'’utilisation d’un CHC et l’augmentation du risque de thromboembolies artérielles (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident vasculaire ischémique). Avant de prendre la décision de prescrire Drovelis, il convient d'informer la patiente de ce risque et, en particulier, de la manière dont d'éventuels facteurs de risque individuels préexistants peuvent accroître davantage ce risque.
De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (comme les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont également été rapportés chez des utilisatrices d’un CHC.
Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d’accident vasculaire cérébral chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau 2). Notamment lorsqu’une patiente présente plus d’un facteur de risque d’événements thromboemboliques artériels, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Drovelis est contre-indiqué chez les patientes qui présentent un risque élevé de TEA en raison d'un facteur de risque grave ou de la présence de plusieurs facteurs de risque.
Tableau 2 : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elle est sous CHC :
Les symptômes d’un accident cérébral vasculaire peuvent être :
apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
une confusion soudaine,
des difficultés à parler ou à comprendre
troubles visuels soudains dans un œil ou les deux ;
des troubles visuels soudains ;
des vertiges ;
des troubles de l’équilibre ou de la coordination ;
une céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
la perte de connaissance ou un évanouissement avec ou sans crise convulsive.
Les symptômes d'un infarctus du myocarde peuvent être :
douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
tachycardie ou arythmies.
Les autres symptômes d'une occlusion vasculaire peuvent être :
une douleur soudaine, un gonflement ou une légère cyanose d'un membre ;
abdomen aigu.
Suspicion d'une prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques
En cas de suspicion d'une prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques, un examen physiologique de la coagulation par un spécialiste est indiqué, qui demandera le cas échéant un examen de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
Un risque accru de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices à long terme (> 5 ans) de CHC a été observé dans certaines études épidémiologiques, Toutefois, il n’est pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que la fréquence de participation au frottis, le comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV, le plus fort facteur de risque).
Une méta-analyse regroupant 54 études épidémiologiques a rapporté une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes utilisant un CHC contenant de l’éthinylestradiol. Cette augmentation du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans suivant l’arrêt du CHC. Le carcinome mammaire étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de CHC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur la causalité. Le schéma d’augmentation du risque observé peut s’expliquer par un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de CHC, par les effets biologiques des CHC ou par l’association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être à un stade clinique moins avancé que ceux diagnostiqués chez les non-utilisatrices.
Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie et, plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes ont été observées chez des utilisatrices d’hormones sexuelles. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Par conséquent, la possibilité d’une tumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel si une douleur sévère dans la partie supérieure de l’abdomen, une augmentation du volume hépatique ou des signes d’hémorragie intra-abdominale sont observés chez les utilisatrices de CHC.
Troubles dépressifs
L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation d’hormones sexuelles, y compris des contraceptifs hormonaux (voir rubrique « Effets indésirables »). De tels troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut être grave et constitue un facteur de risque de comportement suicidaire et de suicide. En conséquence, les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent être informées des éventuels symptômes de troubles dépressifs. Il est vivement conseillé à l'utilisatrice de consulter immédiatement un médecin si elle constate des changements d'humeur ou d'autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.
Il convient de surveiller attentivement les utilisatrices ayant des antécédents de dépression grave. Si l'utilisation de Drovelis provoque à nouveau des états dépressifs graves, le médicament doit être arrêté.
Contrôle du cycle
Avec tous les CHC, des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir, en particulier pendant les premiers mois d’utilisation. Par conséquent, l’évaluation de la régularité des saignements n’a de sens qu’après une période d’adaptation d’environ trois cycles. Le pourcentage de femmes utilisant Drovelis et présentant des saignements intermenstruels est de 14 à 20%. Pour la plupart de ces épisodes il s’agit uniquement de « spottings » (aucune protection hygiénique n’est nécessaire).
Lors d'une étude de phase II, des saignements intermédiaires sont apparus chez 16,9% des utilisatrices lors du 6ème cycle d'utilisation. Une hémorragie de privation régulière est survenue chez 96,5% des utilisatrices.
Si des saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles précédents réguliers, des causes non hormonales doivent être envisagées et des examens diagnostiques adéquats sont indiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.
Une hémorragie de privation peut ne pas survenir pendant la phase placebo. Sous Drovelis, c'était le cas de 6 à 8% des utilisatrices dans les études. Si l’hémorragie de privation ne se produit pas et si Drovelis a été pris conformément aux instructions décrites dans la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si Drovelis n’a pas été pris comme indiqué ou si deux hémorragies de privation consécutives ne surviennent pas, la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de poursuivre l’utilisation de Drovelis.
Autres précautions
Les patientes qui utilisent un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément avec des préparations à base de millepertuis (Hypericum), pour ne pas compromettre l'effet contraceptif. Des saignements intermédiaires et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi « Interactions »).
La capacité d'élimination du potassium peut être limitée chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale. Dans une étude clinique, la drospirénone n'a pas montré d'effet sur la concentration sérique de potassium chez les patientes présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale. On peut s'attendre à un risque théorique d'hyperkaliémie chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale, chez les femmes dont les valeurs de potassium sérique se situaient déjà dans la zone de référence supérieure avant le traitement, et en cas d'utilisation concomitante de médicaments d’épargne potassique.
Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
Bien qu’une légère augmentation de la pression artérielle soit relativement souvent rapportée lors de l'utilisation de CHC, les valeurs élevées au point d'avoir des répercussions cliniques sont rares. Si l'utilisation d'un CHC entraîne une augmentation persistante et cliniquement significative de la pression artérielle, il est indispensable d’arrêter le CHC. Dans les cas jugés appropriés, la réutilisation d'un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs de pression artérielle (sous traitement antihypertenseur) se sont normalisées.
Une diminution de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l'utilisation de CHC. En conséquence, une surveillance stricte s’impose chez les diabétiques et les patientes présentant une tolérance réduite au glucose pendant l'utilisation d'un CHC, en particulier lors les premiers mois. Une adaptation du traitement antidiabétique est généralement inutile.
L’apparition de troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peut entraîner l'arrêt du CHC jusqu'à ce que les valeurs de la fonction hépatique soient revenues à la normale. En cas de réapparition d'un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, il est nécessaire d'arrêter les CHC.
L’utilisation concomitante avec les médicaments utilisés pour le traitement de l’infection au VHC contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque de hausse du taux d’ALAT chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les CHC ALAT (y compris des cas d'augmentation de plus de 5 fois, dans des cas isolés, de plus de 20 fois la limite supérieure de la plage normale) que chez les patientes traitées uniquement par es principes actifs antiviraux (voir « Interactions »). Des augmentations similaires des ALAT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir / pibrentasvir ou du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprévir.
En revanche, lors de l'utilisation de préparations hormonales contenant de l'oestradiol ou du valérate d'oestradiol, les valeurs d'ALAT étaient comparables à celles observées chez les patientes sans traitement œstrogénique. Le nombre de femmes prenant de tels autres œstrogènes était toutefois faible ; aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'Estetrol. En conséquence, la prudence est également de mise en cas d'administration concomitante de Drovelis avec l'une des combinaisons de principes actifs mentionnées.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Une cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (par. ex. cholécystite) ont été rapportées en relation avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux.
Par ailleurs, chez les femmes souffrant d'un angio-œdème héréditaire et/ou acquis, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Les maladies suivantes risquent de survenir ou d'être influencées négativement pendant la grossesse et la prise d'un CHC, mais les données disponibles ne permettent pas de conclure clairement à un lien de causalité avec l'utilisation d'un CHC : ictère cholestatique et/ou prurit ; cholélithiase ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée mineure ; herpès gestationnel ; perte auditive liée à l'otosclérose. L'utilisation de CHC a également été associée à la survenue d'une entérite régionale de Crohn et d'une colite ulcéreuse.
Chez les patientes déjà prédisposées, l'utilisation de CHC peut parfois provoquer un chloasma, encore plus accentué en cas d’exposition intensive au soleil. En conséquence, les patientes qui y sont prédisposées ne doivent pas s'exposer à un rayonnement UV trop intense.
Les utilisatrices doivent être informées que l'utilisation de contraceptifs hormonaux ne protège pas contre les infections par le VIH et les maladies sexuellement transmissibles.
Jeunes filles en post-ménarche
Dans la mesure où le risque spécifique d'événements thromboemboliques sous Drovelis ne peut pas être évalué à ce jour, en particulier par rapport aux contraceptifs de deuxième génération (voir « Risque de thromboembolies veineuses (TEV) »), Drovelis est contre-indiqué chez les adolescentes <18 ans jusqu'à ce que des données (épidémiologiques) supplémentaires soient disponibles.
Autres substances
Chaque comprimé rose actif contient 40 mg de lactose et chaque comprimé placebo blanc en contient 68 mg. Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, ce qui signifie qu’il est pratiquement « sans sodium ».